從肝論治兒童多動癥系統性分析*

于 睿 楊 青

兒童多動癥,又稱注意力缺陷多動障礙(Attention deficithy peractivity disorder,ADHD),是一種影響兒童發育的神經發育障礙性心理行為疾病[1],通常表現為過度活躍,注意力不集中,沖動和易發脾氣,同時該病還可能伴有多種心理問題,如睡眠障礙、情緒障礙品行問題、對立違抗性障礙等,具有極高的共病性和高危害性[2]。該病通常在兒童時期開始出現,但也可能持續到成年期[3]。中醫學認為,兒童多動癥由于機體陰陽失衡導致,關鍵在肝,涉及心、脾、腎[5]。目前西醫的主要治療方式是服用西藥哌甲酯或托莫西汀,在臨床取得了一定的療效。但因其有概率出現失眠、食欲減退、產生藥物依賴性、停藥反跳復發、長期使用影響兒童生長發育等不良作用,存在一定的局限性,并不適宜長期使用[6]。基于以上背景,本研究收集關于以調理肝臟為核心的中藥方劑治療兒童多動癥的隨機對照試驗(RCT),運用Meta分析的方法客觀評價其臨床療效,為中醫藥治療ADHD提供新思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源通過CNKI、萬方醫學數據庫、維普中文期刊數據庫、PubMed、CBM等多種計算機數據庫搜索中藥防治兒童多動癥的隨機對照試驗,將搜索日期限制在近15年(2009年1月開始至今),中文搜索關鍵詞為“注意力缺陷多動障礙”“中藥”“從肝論治”,“兒童多動癥”“肝旺”,英文搜索詞為“ADHD”“attention deficithy peractivity disorder”。

1.2 文獻納入標準研究類型:為從肝論治ADHD(包括“肝旺”“肝亢”等相關證型)的中藥研究或從肝論治ADHD(包括“肝旺”“肝亢”等相關證型)的中藥聯合西藥臨床對照試驗。研究對象:經臨床診斷明確ADHD,年齡、性別不限;干預組:中藥治療或中藥聯合西藥治療,不限制給藥劑量、劑型及療程;對照組:西藥治療;結局指標:主要結局指標:總有效率;次要結局指標:多動指數、中醫證候積分表、不良反應及其他結局指標。

1.3 排除標準診斷標準不明確;觀察組為中成藥或中藥聯合了耳穴、針灸、推拿等中醫外治法及腦電生物反饋、心理等的非藥物療法;對照組干預措施為不同中藥、中成藥或耳穴、針灸、推拿等中醫外治法及腦電生物反饋、心理等的非藥物療法等;非隨機對照試驗;個人經驗總結、綜述、動物實驗、重復發表;結局指標不符合規定。

1.4 提取與評價首先制定嚴格的納入與排除標準,進行資料的提取與質量的評價,此過程由2名研究者獨立進行,并進行數據交叉核對;若出現分歧則第3位研究者參與。提取的資料包括作者姓名、發表時間、樣本量、干預措施、干預時間、結局指標等。依據Cochrance質量評價的RCT偏倚標準對納入研究進行文獻質量評價。

1.5 統計學方法使用RevMan 5.3軟件進行數據統計分析,數據為二分類變量者,選取比值比(OR)作為分析的效應量,并給出95%可信區間(CI);數據為連續性變量者,選取均數差(MD)作為效應量。對納入的文獻用X2和I2進行異質性檢驗,若P>0.1,I2<50%時,表明研究之間沒有明顯的異質性,因此采用固定效應模型來進行分析,反之采用隨機效應模型來進行分析,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果根據搜索詞檢索出文獻784篇,剔除重復文獻36篇,閱讀標題、摘要,根據排除標準剔除后剩余64篇,精讀全文排除不符合納入標準的研究文獻,最終確定了18篇符合納入標準的文獻。

2.2 納入研究共納入18篇[7-24]文獻,共計1707例兒童多動癥患兒,其中觀察組919例,對照組788例。按照干預組是否聯合使用西藥治療分為中藥治療亞組、中藥聯合西藥治療亞組。

2.3 納入文獻的質量評價共納入18篇[7-24]文獻,納入所有文獻均進行基線分析,具有可比性。有3篇[14-16]沒有提及隨機二字,被評為高風險偏倚。其中1篇[16]文獻按照就診時間為排列順序分組,另外2篇[14,15]文獻僅使用分組對照。剩余15篇[7-13,17-24]文獻采用隨機分組,被評為低風險偏倚。其中5篇[7,8,17-19]文獻涉及隨機但未說明隨機方法,評為風險偏倚不清楚;1篇[10]文獻采用隨機硬幣法,6篇[9,11-13,20,22]文獻采用隨機數字表法,2篇[21,23]文獻采用簡單隨機法,1篇[24]文獻采用隨機信封法,均評為低風險偏倚;有1篇[17]文獻采用雙盲,1篇文獻[24]采用非盲,剩余16篇[7-16,18-23]文獻未說明是否使用盲法;有4篇[12,14,16,22]文獻研究分別針對脫落原因和受試者的情況進行了描述,剩余文獻無脫落。所有文獻均報告了結局評價指標,選擇性報告偏倚未發現,其他偏倚來源不清楚。見圖1、圖2。

圖1 Cocherane偏倚風險總結

圖2 Cocherane偏倚風險總結

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床治療總有效率所有納入研究均報道了治療總有效率,未發現明顯的異質性(P=0.5,I2=0),采用固定效應模型分析。經過研究發現與對照組相比,觀察組ADHD患兒的治療效果顯著提高,差異具有統計學意義[OR=1.58,95%CI=(1.21,2.05),P=0.0006]。亞組分析:17例[7-11,13-24]研究觀察組干預措施為中藥治療,未發現明顯的異質性(P=0.48,I2=0),采用固定效應模型分析。Meta分析結果:中藥與西醫治療的臨床總有效率差異具有統計學意義[OR=1.45,95%CI=(1.07,1.96),P=0.02]。5例[12,13,18,22,24]研究觀察組干預措施為中藥聯合西藥治療,未發現明顯的異質性(P=0.38,I2=5%),采用固定效應模型分析。Meta分析結果:中藥聯合西藥治療與西醫治療的臨床總有效率差異具有統計學意義(OR=2.01,95%CI=[1.19,3.40],P=0.009)。見圖3。

圖3 臨床治療的總有效率

2.4.2 多動指數共納入7項[8,9,11-13,15,20]研究,差異存在統計學意義(P<0.00001,I2=93%),采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析結果:觀察組在改善多動指數方面明顯優于對照組,差異具有統計學意義[MD=-0.06,95%CI(-0.10,-0.01),P=0.01]。亞組分析:6例[8,9,11,13,15,20]研究觀察組干預措施為中藥治療,差異存在統計學意義(P<0.00001,I2=95%)。采用隨機效應模型進行Meta分析;2項[12,13]研究觀察組干預措施為中藥聯合西藥治療,差異無統計學意義(P=0.56,I2=0)。采用固定效應模型進行Meta分析。見圖4。

圖4 多動指數

2.4.3 中醫證候積分共納入4項[7,14,15,17]研究,均為觀察組干預措施為中藥治療,差異存在統計學意義(P=0.002,I2=80%),采用隨機效應模型進行分析。結果:中藥治療ADHD在改善中醫證候積分評分方面明顯優于西藥治療,差異具有統計學意義[MD=-2.86,95%CI(-3.68,-2.03),P<0.00001]。見圖5。

圖5 中醫證候積分

2.4.4 安全性分析共納入7項[9,13,14,17,20,22,24]研究,差異存在統計學意義(P=0.02,I2=63%),采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析結果:觀察組治療ADHD患兒不良反應發生率明顯低于對照組,差異存在統計學意義[OR=0.28,95%CI=(0.15,0.51),P<0.0001]。亞組分析:7例[9,13,14,17,20,22,24]研究觀察組干預措施為中藥,差異具有統計學意義(P=0.01,I2=72%),可采用隨機效應模型分析。結果:在不良反應發生率方面,中藥治療ADHD與西藥治療差異具有統計學意義[OR=0.21,95%CI=(0.10,0.43),P<0.0001];3例[13,22,24]研究觀察組干預措施為中藥聯合西藥,不存在異質性(P=0.28,I2=13%),可采用固定效應模型分析。結果:在不良反應發生率方面中藥聯合西藥治療與西醫治療的差異無統計學意義[OR=0.59,95%CI=(0.18,1.88),P=0.37]。見圖6。

圖6 不良反應發生率

3 討論

研究發現,中國兒童ADHD的患病率約為6.26%。由于持續性的高度分心和沖動誘發破壞性行為和情緒障礙會對兒童的學習、生活及情感表達等各方面產生消極負面影響,對兒童的身心健康造成嚴重的危害[25]。盡管有部分兒童在成年前幾年可能癥狀消失,但是病癥持續到青少年時期的可能性很高[26]。一些研究表明,許多成年人在自己的童年生活中都經歷了ADHD的癥狀,并且這些癥狀可能伴隨他們一生。更為關鍵的是,有相關研究表明,孩童期的嚴重程度可以視為成年人發生反社交式人格障礙的獨立預測原因,并嚴重影響了患者在成人后的社交和情感功能[27]。

目前ADHD發病機制及確切病因醫學界尚未十分明確,一般認為,ADHD與遺傳基因關系密切,但是環境因素(例如母親在妊娠期間的吸煙和飲酒)[28]、早期腦損傷[29]、微量元素缺乏[30]等因素都可能對其發病有一定影響。在中醫方面,可將ADHD歸類于古籍中描述的“臟躁、躁動、健忘”等證?！案尾匮?血舍魂”,肝氣調暢,藏血充盈,魂隨神往。若肝失疏泄則魂不守舍,出現注意力難以集中、狂亂、夜寐不安等癥。小兒肝常有余,肝陽易亢擾于上,肝風擾動;肝失疏泄,氣郁化火,肝火旺盛,出現多動沖動、性情執拗等癥狀。尤其對兒童來說,在大腦和情緒發育階段,面臨許多生理和心理的變化,心態無法充分自我調節,無法控制自己的行為,更急躁易怒,抑制肝臟發揮正常生理功能,出現注意力不集中、沖動、多動等核心癥狀。通過不斷研究,中醫藥治療ADHD取得了較大的進展,已在臨床廣泛應用,不同中醫大家對此有不同的見解,方藥中多包括平肝潛陽、疏肝降火中藥,如;柴胡、白芍、鉤藤、牡蠣、珍珠母、龍骨、石決明,并根據不同臟腑兼癥配合滋陰補腎、安神定志、寧心健脾等中藥。

本研究通過Meta分析對納入的18篇文獻進行綜合分析及系統評價,結果顯示,對比單純西藥治療,觀察組的臨床療效優于對照組,差異具有統計學意義;且在改善患者多動指數、中醫證候積分等方面優于單純西藥治療,差異具有統計學意義;在安全性方面,觀察組的不良反應率較對照組低,差異具有統計學意義。但因本次研究納入的文獻較少,部分文獻的質量不高,治療周期存在差異,且存在其他臟腑不同兼癥,導致發表偏倚可能性,故在未來的研究中仍需更多臨床研究完善驗證。