消化道腫瘤的中藥治療及機(jī)制研究新手段

陳昱初, 李冉, 劉靜, 童珊珊

(江蘇大學(xué)藥學(xué)院, 江蘇 鎮(zhèn)江 212013)

消化系統(tǒng)腫瘤包含肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等,具有發(fā)病率高、侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差等特點(diǎn)。近年來,手術(shù)方式的改進(jìn)、免疫新藥的研發(fā)、靶向藥物的迭代更新有效降低了消化系統(tǒng)腫瘤的病死率,而耐藥、術(shù)后并發(fā)癥、藥物不良反應(yīng)等仍是臨床面對的難點(diǎn)問題[1］。近年來,中藥在增強(qiáng)消化系統(tǒng)腫瘤藥物敏感性和克服耐藥方面顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢,涉及的中藥有效成分包括生物堿、黃酮類化合物、萜類、皂苷類、多糖等。這些成分通過抑制消化系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)免疫功能等途徑發(fā)揮抗腫瘤作用[2-3］,其研究涵蓋了整體、器官、細(xì)胞、分子等層面[4-5］。而研究手段除了細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)外,已拓展到分子對接、親和識別等新技術(shù)的使用,尤其是活性成分高通量篩選及其機(jī)制研究已成為目前該領(lǐng)域的重要方向。

1 消化道腫瘤中醫(yī)學(xué)總體認(rèn)識

中醫(yī)藥對于腫瘤的認(rèn)識歷史悠久,認(rèn)為腫瘤病機(jī)以“虛、毒、瘀、積”為主,與氣血瘀滯有關(guān)。中醫(yī)學(xué)對消化道腫瘤相關(guān)論述可散見于文獻(xiàn)中,病因可分為內(nèi)因、外因、不內(nèi)外因,正氣虧虛、情志內(nèi)傷、飲食勞傷等。《內(nèi)經(jīng)》中言:“正氣存內(nèi),邪不可干,邪之所湊,其氣必虛”。認(rèn)為正氣內(nèi)虛,使邪氣有機(jī)可乘,而邪氣致病,進(jìn)一步加重正虛癥狀。《景岳全書》記載“脾腎不足及虛弱失調(diào)之人,多有積聚之病”,指出脾胃虛弱是“積”即消化道腫瘤的重要成因。中醫(yī)學(xué)很早就認(rèn)識到情志因素與消化道腫瘤間的聯(lián)系,《內(nèi)經(jīng)》中言:“若內(nèi)傷于憂怒,則氣上逆,氣上逆則六輸不通,溫氣不行,凝血蘊(yùn)裹而不散,津液澀滲,著而不去,而積皆成矣”。飲食失調(diào)是本病發(fā)生與發(fā)展的一個(gè)重要因素,《濟(jì)生續(xù)方》復(fù)云:“凡人脾胃虛弱,或飲食過度,或生冷過度,不能克化,致成積聚結(jié)塊”,均明確了飲食失調(diào)可誘發(fā)本病。李平教授[6］在防治消化道腫瘤方面有著獨(dú)到的理論見解和豐富的臨床經(jīng)驗(yàn),其綜合各家學(xué)說[7］,認(rèn)為臟腑虛衰、瘀毒蘊(yùn)結(jié),故正氣虧虛、瘀毒停滯為本病致病機(jī)制,病性為邪實(shí)正虛之證,在治療中要扶正益氣、解毒通絡(luò),達(dá)到減毒增效輔助化療的效果。張凱旋[8］對國醫(yī)大師徐經(jīng)世診治消化道腫瘤的用藥規(guī)律研究和臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié),認(rèn)為消化道腫瘤患者本虛標(biāo)實(shí),以正氣虧虛為本,雖病變部位以脾胃居多,但亦與肝膽緊密相關(guān),消化道腫瘤的病機(jī)多屬寒熱錯(cuò)雜,虛實(shí)夾雜。消化道腫瘤的治療宜統(tǒng)籌兼顧扶正與祛邪,掌握演變,權(quán)衡緩急,以時(shí)刻不忘扶正為基石,扶正當(dāng)以首健脾胃,以此調(diào)和中州,扶正化源,旨在“扶正安中”。

現(xiàn)代中醫(yī)臨床認(rèn)為消化道腫瘤系指正氣虧虛狀態(tài)下,“瘀、毒、痰”等病理因素結(jié)聚發(fā)為有形實(shí)邪。病位責(zé)之脾、胃、腸腑,正氣虧虛、情志內(nèi)傷、飲食勞傷、體質(zhì)狀況改變是消化道腫瘤的誘因。治療應(yīng)結(jié)合病因病機(jī)遣方用藥,以“扶正解毒通絡(luò)法”為基礎(chǔ)原則。

2 中藥單體治療消化道腫瘤

2.1 黃酮類

黃酮類化合物是一類天然的抗氧化劑,廣泛存在于各種中草藥中,如銀杏、黃芪、葛根等,主要通過清除自由基、抗氧化、抗炎等途徑來保護(hù)細(xì)胞和組織。杜亞青等[9］發(fā)現(xiàn)毛蕊異黃酮發(fā)揮抗胃癌作用主要以劑量依賴性上調(diào)促凋亡蛋白Bax的表達(dá),同時(shí)下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞色素C的釋放,并增加cleaved caspase-3和-9的表達(dá)水平,從而抑制胃癌干細(xì)胞樣細(xì)胞的增殖、遷移與侵襲并誘導(dǎo)凋亡。小槐花黃酮8-異戊烯基槲皮素則是通過調(diào)控Wnt/β-catenin和AMPK信號通路抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[10］。同時(shí),馬仕虎等[11］研究表明,槲皮素可以通過抑制TLR4/NF-κB信號通路激活,抑制直腸癌模型大鼠的炎癥反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)。木犀草素作為常見的黃酮類化合物,可以抑制多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展,如結(jié)直腸癌、胃癌、喉癌、肝癌等[12-15］,可上調(diào)結(jié)直腸癌細(xì)胞中的miR-384表達(dá),下調(diào)細(xì)胞和結(jié)腸癌組織中多效營養(yǎng)因子的表達(dá),從而抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。由此可見,黃酮類不僅是潛在的抗胃癌化合物,還能抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

2.2 多糖類

多糖類化合物是由多個(gè)單糖分子組成的天然化合物,是公認(rèn)的免疫調(diào)節(jié)劑,主要通過提高患者免疫水平及誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗消化道腫瘤的作用。黃芪多糖具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗氧化和抗腫瘤等活性。賈銘麗等[16］研究表明,通過腹腔灌注順鉑并聯(lián)合注射用黃芪多糖治療胃癌合并惡性腹腔積液患者,機(jī)體免疫水平提高,體內(nèi)炎癥反應(yīng)減弱。相關(guān)基礎(chǔ)研究顯示,黃芪多糖在抑制胃癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡、減輕胃癌細(xì)胞耐藥性等方面也具有一定療效。桂壯等[17］研究發(fā)現(xiàn),黃芪多糖可干擾胃癌細(xì)胞MKN45、MGC-803的細(xì)胞周期,并誘導(dǎo)其凋亡。近期的研究還發(fā)現(xiàn),遠(yuǎn)志多糖RP02-1可通過調(diào)節(jié)Caspase-3、Bax和Bcl-2表達(dá)誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞AsPC-1和BxPC-3凋亡[18］。云芝多糖[19］可通過調(diào)控Bax和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制蛋白p21WAF/Cip1,誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞PANC-1凋亡。

2.3 生物堿類

生物堿是一類天然含氮的有機(jī)化合物,通常具有生物活性和堿性。麻黃、黃連、長春花等都含有生物堿。生物堿的作用方式主要通過與乙酰膽堿受體、腎上腺素受體等受體結(jié)合,從而產(chǎn)生藥理作用。小檗堿是黃連內(nèi)分離出的活性成分,李春霖等[20］發(fā)現(xiàn)黃連素可通過調(diào)控JAK/STAT信號通路抑制潰瘍性結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞凋亡,促進(jìn)外周血中性粒細(xì)胞凋亡,進(jìn)而發(fā)揮治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用。苦參堿是苦參內(nèi)分離出的具有抗炎、抗腫瘤等活性的活性物質(zhì)。王斐斐等[21］評估m(xù)iR-155-5p在人胃癌細(xì)胞系(SGC7901、MGC803)與正常胃黏膜上皮(GES-1、AGS)細(xì)胞中的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)miR-155-5p可能是胃癌的治療靶點(diǎn),氧化苦參堿可通過miR-155-5p的調(diào)節(jié)作用發(fā)揮抗腫瘤作用。梁艷田等[22］對石斛堿粗提物的抗腫瘤作用進(jìn)行了探索,從金釵石斛中提取的水溶性和脂溶性生物堿粗提物能抑制結(jié)腸癌細(xì)胞Caco-2的增殖,抑制作用呈劑量和時(shí)間依賴性,流式細(xì)胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)水溶性生物堿粗提物使細(xì)胞周期阻滯于G1期,蛋白質(zhì)免疫印跡結(jié)果表明,水溶性和脂溶性生物堿粗提物可通過線粒體途徑激活半胱氨酸蛋白酶-3信號通路,進(jìn)而對Caco-2產(chǎn)生細(xì)胞毒性。生物堿在體內(nèi)和體外研究中均被證實(shí)其可抑制消化道腫瘤細(xì)胞生長、降低細(xì)胞的存活率、誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡。

2.4 萜類

萜類天然產(chǎn)物抗消化道腫瘤作用主要是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及抑制癌細(xì)胞增殖。白術(shù)內(nèi)酯I是從白術(shù)中提取的倍半萜類活性成分,具有抗炎、抗腫瘤等作用。李小芳等[23］通過體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),白術(shù)內(nèi)酯I的誘導(dǎo)凋亡作用與調(diào)節(jié)促凋亡基因和抑制凋亡基因的表達(dá)有關(guān)。通過增加Bax、caspase-3和P53蛋白的表達(dá),降低Bcl-2蛋白的表達(dá),白術(shù)內(nèi)酯I可以顯著誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞SGC-7901裸鼠移植瘤的凋亡。木瓜總?cè)剖悄竟蟽?nèi)分離出的三萜類活性成分,具有抗炎和保護(hù)黏膜的功效。馮旻璐等[24］研究表明,木瓜總?cè)凭哂幸种迫宋赴〩GC-27細(xì)胞線粒體活性和細(xì)胞增殖的作用,其機(jī)制可能與促進(jìn)miR-10a表達(dá)和抑制PI3K/Akt/mTOR/p70S6K信號通路激活有關(guān)。

2.5 皂苷類

皂苷類對預(yù)防胃癌和腸癌的發(fā)生及惡性進(jìn)展具有重要意義。皂苷是一類含有皂苷元的低聚糖苷類化合物,主要存在于植物的根部和種子中,如人參、甘草、柴胡等。皂苷通過與細(xì)胞膜結(jié)合,產(chǎn)生溶血、抗炎、抗腫瘤等藥理作用。蔡甜甜等[25］研究顯示,1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍誘導(dǎo)的胃癌前病變模型大鼠存在胃黏膜多灶性萎縮,伴明顯上皮細(xì)胞異型增生。三七總皂苷則能顯著改善胃黏膜腺體萎縮狀態(tài),使異型增生轉(zhuǎn)為良性,此過程伴隨p53、NF-κB表達(dá)下調(diào),caspase-3表達(dá)上升,這是三七總皂苷通過抑制NF-κB信號傳導(dǎo)來對抗炎癥反應(yīng),促凋亡,保護(hù)胃黏膜,延緩疾病惡性進(jìn)展的關(guān)鍵證據(jù)。細(xì)胞學(xué)和基因表達(dá)譜實(shí)驗(yàn)證實(shí)低極性人參皂苷能夠有效地抑制腸癌細(xì)胞增殖,呈劑量依賴性[26］;人參皂苷在荷瘤裸鼠模型體內(nèi)具有抗腸癌的作用,使瘤體積明顯縮小,瘤體熒光信號強(qiáng)度顯著減弱,瘤組織有變性退化,細(xì)胞密度明顯下降等現(xiàn)象。同時(shí),通過上調(diào)瘤組織抑癌基因p53、甲基巴豆酰輔酶A羧化酶(MCC)和結(jié)直腸癌缺失蛋白(DCC)的mRNA及其蛋白表達(dá)水平,下調(diào)癌基因c-Myc的mRNA及其蛋白表達(dá)水平,從而發(fā)揮其抗腸癌的作用,揭示人參皂苷可發(fā)揮多功能及多靶點(diǎn)的抗腸癌作用。

中藥單體在消化道腫瘤治療中顯示出較為理想的療效,篩選出具有明確治療作用的中藥單體化合物,著重研究其抗癌機(jī)制是目前中藥抗腫瘤研究的重要方向之一,其作用機(jī)制總結(jié)見表1。

表1 中藥單體治療消化道腫瘤的作用機(jī)制

3 中藥復(fù)方治療消化道腫瘤

復(fù)方中藥的復(fù)雜成分與機(jī)體復(fù)雜系統(tǒng)的相互作用,表現(xiàn)出整體水平上的綜合效應(yīng),其功效以扶正、解毒、化滯、散瘀為多見,是復(fù)雜成分通過多途徑、多靶點(diǎn)的整合調(diào)節(jié)作用而實(shí)現(xiàn)的(表2)。何峰[29］考察柴胡桂枝湯對消化道腫瘤化療后不良反應(yīng)的防治作用,發(fā)現(xiàn)其能夠改善外周血象指標(biāo),減少不良反應(yīng)的發(fā)生。周霈等[30］在芪藍(lán)顆粒方劑配伍與抗口腔黏膜癌作用研究中,結(jié)合古籍及臨床療效組方由黃芪、絞股藍(lán)、川芎、富硒綠茶等組成的芪藍(lán)顆粒,發(fā)現(xiàn)其可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和免疫功能,延緩或阻止口腔癌發(fā)展,并且對平陽霉素的抗癌效果有協(xié)同增效作用。研究表明[31］,中藥經(jīng)典方四君子湯可以通過抑制小鼠結(jié)腸癌皮下瘤生長、抑制外周血白細(xì)胞的炎癥反應(yīng),從而達(dá)到影響自然殺傷細(xì)胞活性及結(jié)腸癌細(xì)胞增殖的作用。腸復(fù)方可以誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞在原位移植瘤中的凋亡,并且高劑量組的腸復(fù)方效果優(yōu)于氟尿嘧啶組[32］。胡兵等[33］通過檢測腸癌細(xì)胞中多個(gè)表觀遺傳修飾基因表達(dá)的改變,發(fā)現(xiàn)藤龍補(bǔ)中湯可以促進(jìn)腸癌細(xì)胞停滯在G0期,表觀遺傳調(diào)控是藤龍補(bǔ)中湯的重要作用機(jī)制。

表2 中藥復(fù)方治療消化道腫瘤的作用機(jī)制

中藥復(fù)方按照君臣佐使進(jìn)行配伍,用于消化道腫瘤治療具有多層次的功效。錢玲[34］探究復(fù)方葛根湯抗結(jié)腸癌分子機(jī)制及拆方優(yōu)化方案,通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測該方抗結(jié)直腸癌的潛在靶點(diǎn)和作用通路,采用體外結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞模型和體內(nèi)HCT116細(xì)胞衍生BALB/c裸鼠腫瘤移植模型,從體內(nèi)外探究復(fù)方葛根湯對結(jié)腸癌的藥效作用及分子機(jī)制,發(fā)現(xiàn)復(fù)方葛根湯能顯著抑制體內(nèi)HCT116細(xì)胞衍生的移植瘤生長,其機(jī)制可能是通過下調(diào)溶質(zhì)載體家族7成員11重組蛋白(SLC7A11)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPX4)蛋白水平以及上調(diào)前列腺素內(nèi)過氧化物合成酶2(PTGS2)、長鏈酯酰輔酶A合成酶(ACSL4)蛋白水平誘導(dǎo)鐵死亡從而抑制腫瘤增長,通過調(diào)控IL-6/STAT3通路并下調(diào)其下游因子MMP2、轉(zhuǎn)錄因子重組蛋白(TWIST)、MMP7和SLC7A11蛋白水平而抑制腫瘤發(fā)展。在潰瘍性結(jié)腸炎向結(jié)腸癌轉(zhuǎn)化關(guān)鍵基因的篩選及中藥預(yù)測研究中,趙珠琳[35］運(yùn)用生物信息學(xué)技術(shù)通過GEO數(shù)據(jù)庫篩選潰瘍性結(jié)腸炎向結(jié)腸癌轉(zhuǎn)化的差異基因,構(gòu)建“中藥-有效成分-靶點(diǎn)”作用關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖,預(yù)測發(fā)現(xiàn)三七、黃芩、人參葉和當(dāng)歸4味中藥通過槲皮素、豆甾醇、β-谷甾醇和山奈酚等有效成分調(diào)控PTGS2、PTGS1、核受體共激活因子2(NCOA2)等靶點(diǎn),可能干預(yù)潰瘍性結(jié)腸炎向結(jié)腸癌轉(zhuǎn)化過程。

劉婷[38］利用計(jì)算機(jī)檢索多個(gè)數(shù)據(jù)庫,收集了6種中藥注射劑在不同癌癥治療中聯(lián)合化療與單純化療的隨機(jī)對照研究數(shù)據(jù),用R軟件做網(wǎng)狀meta分析。從免疫指標(biāo)改善分析出康艾注射液的優(yōu)選癌種是肝癌,而肝癌的優(yōu)選中藥注射劑也是康艾注射液,進(jìn)一步證實(shí)了康艾注射液應(yīng)用在肝癌治療上的可能優(yōu)勢;腸癌優(yōu)選參芪扶正注射液,其在改善腸癌患者的CD4/CD8中有優(yōu)勢,但對改善CD3+T細(xì)胞并沒有優(yōu)勢;胃癌優(yōu)選鴉膽子油乳注射液。

4 中藥治療消化道腫瘤機(jī)制研究的新手段

中藥作用機(jī)制的研究是中藥現(xiàn)代化和中藥藥理學(xué)的重要內(nèi)容,對于揭示中藥的作用原理和指導(dǎo)臨床合理用藥具有重要意義。分子對接、親和識別、微流控等新手段可以對中藥的作用機(jī)制進(jìn)行有效的模擬和預(yù)測,進(jìn)一步提高中藥研發(fā)的效率和準(zhǔn)確性,成為近期研究的熱點(diǎn)。

4.1 分子對接

分子對接是利用軟件將小分子(配體)放置于大分子靶標(biāo)(受體)的結(jié)合區(qū)域,通過計(jì)算參數(shù),預(yù)測兩者的結(jié)合能力和結(jié)合方式,根據(jù)結(jié)合能力強(qiáng)弱,初步推測分子可能的作用機(jī)制,描述藥物與潛在靶標(biāo)間的相互作用方式。余煒等[39］通過分子對接及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探究“烏藥蜜飲”方的有效成分及其作用于結(jié)直腸癌的主要生物過程和信號通路,篩選得到4種中藥有效成分(木犀草素、槲皮素、黃芩素、漢黃芩素)和包括細(xì)胞腫瘤抗原P53、絲/蘇氨酸蛋白激酶1、絲裂原活化蛋白激酶1等14個(gè)對應(yīng)的核心靶點(diǎn)。核心靶點(diǎn)基因通過調(diào)控癌癥相關(guān)通路、磷脂酰肌醇3激酶-絲/蘇氨酸激酶通路(PI3K-Akt)等腫瘤相關(guān)信號通路,誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和凋亡,從而達(dá)到治療結(jié)腸癌的目的。王方園等[40］基于分子對接技術(shù)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探究丹參-赤芍藥對治療結(jié)直腸癌的作用機(jī)制,發(fā)現(xiàn)丹參-赤芍藥對可能作用于雌激素受體1(ESR1)、黏著連接蛋白β1(CTNNB1)和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因1(RB1)等靶點(diǎn),通過PI3K-Akt信號通路、TNF信號通路、p53信號通路、缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)信號通路等相關(guān)通路,從而抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖和遷移能力。

4.2 親和識別技術(shù)

親和識別技術(shù)包括藥物親和靶蛋白穩(wěn)定性篩選技術(shù)和親和色譜篩選及分離技術(shù)等。親和靶蛋白穩(wěn)定性篩選原理是小分子藥物與靶蛋白結(jié)合后可穩(wěn)定靶蛋白結(jié)構(gòu),使其對蛋白酶的酶解敏感性降低。黃飄[41］在白樺脂酸抑制Wnt通路和抗大腸癌作用的分子機(jī)制研究中,利用藥物親和反應(yīng)的靶點(diǎn)穩(wěn)定性技術(shù)聯(lián)合蛋白質(zhì)譜分析檢測候選活性分子的直接結(jié)合蛋白,發(fā)現(xiàn)中藥白頭翁的活性成分白樺脂酸具有Wnt通路和結(jié)腸癌抑制作用,TRAF2為白樺脂酸的潛在靶標(biāo)蛋白,并證實(shí)了TRAF2是Wnt/β-catenin通路的調(diào)控因子。桂振威[42］利用藥物親和反應(yīng)靶點(diǎn)的穩(wěn)定性和細(xì)胞熱力學(xué)穩(wěn)定性分析,研究小檗堿靶向胰島素樣生長因子-2 RNA結(jié)合蛋白3(IGF2BP3)的抗結(jié)直腸癌機(jī)制,得出小檗堿可靶向結(jié)合IGF2BP3,通過泛素-蛋白酶體途徑促進(jìn)其被E3連接酶TRIM21靶向降解,干擾其對細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/細(xì)胞周期蛋白D1 mRNA的穩(wěn)定,導(dǎo)致結(jié)直腸癌細(xì)胞周期阻滯,從而抑制結(jié)直腸癌的發(fā)展。該研究為基于IGF2BP3和TRIM21的臨床治療和抗癌藥物設(shè)計(jì)提供了新的策略。親和色譜法是基于固定相特異性識別活性分子的色譜分離技術(shù)。Gu等[43］建立了一種新型的二維細(xì)胞膜色譜系統(tǒng),通過分析比較黃芩在肝癌細(xì)胞膜色譜與正常肝臟細(xì)胞色譜柱的保留行為,從中篩選出13個(gè)潛在的抗腫瘤成分如千層紙素、漢黃芩素和白楊素等。

4.3 微流控芯片

微流控芯片技術(shù)是一種利用微通道處理或操縱微小流體的技術(shù),具有體積輕、反應(yīng)速度快、能耗低、樣品及試劑用量少的特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn),在中藥分離檢測、機(jī)制作用研究以及高通量篩選等方面,能顯著提高研究效率,為中藥研發(fā)及高通量篩選提供了新技術(shù)[44］。孫悅等[45］探究復(fù)方木雞顆粒中藥效組分組成的各配伍組誘導(dǎo)肝癌HepG2細(xì)胞凋亡的藥效學(xué)研究中,篩選出藥效組分最佳配伍比例,初步揭示了復(fù)方木雞顆粒藥效組分抗肝腫瘤的組分組成規(guī)律,為抗肝腫瘤類新藥的開發(fā)及臨床聯(lián)合用藥奠定前期實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。基于微流控芯片技術(shù),王乙同等[46］研究證明水紅花子復(fù)方含藥血清對肝腫瘤SMMC-7721細(xì)胞具有促凋亡作用,且能抑制其分泌血管內(nèi)皮生長因子從而間接抑制腫瘤血管新生,達(dá)到抗腫瘤效果。

5 小結(jié)與展望

我國每年新增消化道惡性腫瘤患者有180～200萬人,傳統(tǒng)的放化療預(yù)后較差,且總體生存期不高。近年來免疫治療的發(fā)展和中醫(yī)藥的介入,為患者帶來了新希望。以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo),從細(xì)胞、分子、基因水平探討中藥治療消化道腫瘤的機(jī)制研究及活性成分篩選是目前的研究趨勢[47］。中藥有效成分復(fù)雜,在臨床運(yùn)用中多以復(fù)方制劑居多;中藥講究藥材相互之間配伍運(yùn)用,且在煎煮過程中可能發(fā)生成分的改變或者藥物之間相互作用;中藥吸收與代謝途徑不明確以及中藥的潛在肝毒性、腎毒性、心肌毒性和其他不良反應(yīng),這些難點(diǎn)問題目前都已取得了明顯進(jìn)展[48-50］。隨著學(xué)科間的互相合作,更多新的檢測方法將對中藥活性成分實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)地定性定量分析,闡明具體作用靶點(diǎn)和機(jī)制通路,并找出其在消化道腫瘤治療中的關(guān)鍵或標(biāo)志性活性成分,從而為患者提供更加個(gè)性化、安全有效的治療方案。