外周血炎癥指標對初診多發性骨髓瘤患者預后的預測價值

黃宵莓 黃柏明 黃訓俊 吳菁 李若林

[摘要]?目的?探討中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte?ratio，NLR）、單核細胞與淋巴細胞比值（monocyte-to-lymphocyte?ratio，MLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte?ratio，PLR）等外周血炎癥指標對初診多發性骨髓瘤（multiple?myeloma，MM）患者預后的預測價值。方法?采用回顧性方法，收集百色市人民醫院血液科收治的77例初診MM患者和77例健康體檢者外周血NLR、MLR、PLR并比較差異。再以均值為臨界值將初診MM患者分為高NLR組、低NLR組、高MLR組、低MLR組、高PLR組、低PLR組，比較各組患者預后情況以及與總生存期（overall?survival?time，OS）的關系。結果?初診MM患者的NLR、MLR、PLR明顯高于健康對照組，差異統計學意義（P均<0.05）。高NLR和高MLR患者血清β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）水平較低NLR和低MLR組高，差異有統計學意義（P<0.05）。高NLR組、高MLR組和高PLR組患者OS較低NLR組、低MLR組和低PLR組患者短，預后較差，差異均有統計學意義（P均<0.05）。單因素Cox回歸分析結果顯示，國際分期體系（international?staging?system，ISS）分期、肌酐（creatinine，Cr）、β2-MG、白蛋白（albumin，ALB）、NLR、MLR及PLR與總生存情況有關（P<0.05）；多因素Cox比例風險回歸分析結果顯示，NLR、MLR、PLR不是影響初診MM患者預后的獨立危險因素，差異無統計學意義（P>0.05）。按患者伴有影響預后的炎癥指標（高NLR、高MLR、高PLR）數量，將患者分為0或1個危險因素組，2個危險因素組和3個危險因素組，3組患者OS的比較，差異有統計學意義（P=0.001）。患者伴有的預后危險因素數量越多，OS越短。結論?初診MM患者炎癥指標升高與患者OS短、預后差有關，它們可能作為評估初診MM患者的病情及預后指標。

[關鍵詞]?多發性骨髓瘤；炎癥指標；中性粒細胞與淋巴細胞比值；單核細胞與淋巴細胞比值；血小板與淋巴細胞比值；預后

[中圖分類號]?R733.3????[文獻標識碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.02.004

Predictive?value?of?peripheral?blood?inflammatory?indicators?in?patients?with?new-diagnosed?multiple?myeloma

HUANG?Xiaomei1，?HUANG?Boming2，?HUANG?Xunjun3，?WU?Jing4，?LI?Ruolin4

1.Department?of?Clinical?Laboratory，?the?First?Affiliated?Hospital?of?Guangxi?Medical?University，?Nanning?530021，?Guangxi，?China;?2.Department?of?Clinical?Laboratory，?the?People’s?Hospital?of?Baise，?Baise?533000，?Guangxi，?China;?3.Department?of?Hematology，?the?People’s?Hospital?of?Baise，?Baise?533000，?Guangxi，?China;?4.Clinical?Medical?Experiment?Center，?the?First?Affiliated?Hospital?of?Guangxi?Medical?University，?Nanning?530021，?Guangxi，?China

[Abstract]?Objective?To?explore?the?predictive?value?of?peripheral?blood?inflammatory?indicators?such?as?neutrophil-to-?lymphocyte?ratio?（NLR），?monocyte-to-lymphocyte?ratio?（MLR）?and?platelet-to-lymphocyte?ratio?（PLR）?on?the?prognosis?of?patients?with?primary?diagnosis?of?multiple?myeloma?（MM）.?Methods?Using?a?retrospective?method，?77?patients?with?first?diagnosis?of?MM?admitted?to?the?Department?of?Hematology?of?Baise?People’s?Hospital?and?77?healthy?medical?checkups?with?peripheral?blood?NLR，?MLR?and?PLR?were?collected?and?compared?the?differences.?Then?the?patients?with?primary?diagnosis?of?MM?were?categorized?into?high?NLR?group，?low?NLR?group，?high?MLR?group，?low?MLR?group，?high?PLR?group，?low?PLR?group?using?the?mean?value?as?the?critical?value，?and?the?prognosis?of?the?patients?in?each?group?as?well?as?the?relationship?with?overall?survival?time?（OS）?were?compared.?Results?The?NLR，?MLR，?and?PLR?of?patients?with?initial?diagnosis?of?MM?were?significantly?higher?than?those?of?healthy?controls，?and?the?differences?were?statistically?significant?（all?P<0.05）.?Serum?β2-microglobulin?（β2-MG）?levels?were?higher?in?patients?with?high?NLR?and?high?MLR?than?in?the?low?NLR?and?low?MLR?groups，?and?the?difference?was?statistically?significant?（P<0.05）.?Patients?in?the?high?NLR，?high?MLR?and?high?PLR?groups?had?less?OS?and?poorer?prognosis?than?those?in?the?low?NLR，?low?MLR?and?low?PLR?groups，?and?the?differences?were?statistically?significant?（all?P<0.05）.?Univariate?Cox?regression?analysis?showed?that?international?staging?system?（ISS）?stage，?creatinine?（Cr），?β2-MG，?albumin?（ALB），?NLR，?MLR?and?PLR?were?associated?with?overall?survival?（P<0.05）;?multivariate?Cox?proportional?risk?regression?analysis?showed?that?NLR，?MLR，?and?PLR?were?not?independent?risk?factors?affecting?the?prognosis?of?patients?with?primary?diagnosis?of?MM，?and?the?difference?was?not?statistically?significant?（P>0.05）.?According?to?the?number?of?inflammatory?indexes?（high?NLR，?high?MLR，?high?PLR）?that?affected?the?prognosis，?the?patients?were?divided?into?0?or?1?risk?factor?group，?2?risk?factor?groups?and?3?risk?factor?groups，?and?the?comparison?of?OS?between?the?three?groups?was?statistically?significant?（P=0.001）.?The?greater?the?number?of?concomitant?risk?factors?for?prognosis，?the?shorter?the?OS.?Conclusion?Elevated?inflammatory?indicators?（NLR，?MLR，?PLR）?in?patients?with?primary?diagnosis?of?MM?were?associated?with?less?OS?and?poorer?prognosis?of?the?patients，?and?they?may?be?used?as?indicators?to?assess?the?condition?and?prognosis?of?patients?with?primary?diagnosis?of?MM.

[Key?words]?Multiple?myeloma;?Inflammatory?indicators;?Neutrophil-to-lymphocyte?ratio;?Monocytes?to?lymphocytes?ratio;?Platelet-to-lymphocyte?ratio;?Prognosis

多發性骨髓瘤（multiple?myeloma，MM）是一種漿細胞惡性克隆性疾病，約占所有癌癥的1%，約占所有血液系統惡性腫瘤的10%[1]。臨床表現為高鈣血癥、貧血、腎功能損害、溶骨性病變等，與其他轉移到骨骼的惡性腫瘤不同，多發性骨髓瘤的溶骨性病變缺乏新的骨形成，嚴重影響患者生存[2]。盡管通過生物靶向治療技術、新藥物和自體干細胞移植等治療手段，MM治療和預后已有極大提升，但MM仍無法完全治愈[3-4]。MM患者的臨床過程變化很大，對化療藥物的反應也各不相同。患者的總生存期（overall?survival，OS）可從幾個月到幾年不等，其中多數患者容易面臨疾病進展或復發的高風險，嚴重影響患者預后。目前，細胞分子遺傳學檢查是判斷MM患者預后較準確的生物學依據，但由于檢測難度大且費用較高，限制了在臨床上的廣泛應用[5]。近年來，關于外周全血細胞計數的炎癥指標與腫瘤預后之間關系的研究不斷增多，研究發現中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil/?lymphocyte?ratio，NLR）、單核細胞與淋巴細胞比值（monocytes/?lymphocytes?ratio，MLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet/lymphocyte?ratio，PLR）與多種惡性腫瘤的不良預后有關，如卵巢癌、淋巴瘤、直腸癌等[6-8]。然而關于NLR、MLR和PLR對初診MM患者的預后價值研究相對較少且結論存在爭議[9-14]。本研究回顧性分析77例初診MM患者NLR、MLR和PLR與其預后的關系，進一步探討它們對初診MM總生存期的預測價值，為臨床醫生早期診斷、干預或選擇最佳的治療方案提供建議。

1??資料與方法

1.1??研究對象

回顧性分析2018年2月至2023年3月百色市人民醫院血液科收治的77例初診MM的患者作為研究對象，所有入選患者診斷均符合《中國多發性骨髓瘤診治指南（2020年修訂版）》[15]。排除嚴重感染、慢性肝病、既往已確診或伴隨其他惡性腫瘤等對外周血中性粒細胞、淋巴細胞、血小板計數產生嚴重影響的病例。其中男性43例，女性34例，中位年齡61（37～86）歲。另選取77例同時期健康體檢者作為對照組，其中男性46例，女性31例，中位年齡60（38～79）歲。兩組研究對象的性別和年齡比例，差異均無統計學意義（P>0.05）。本研究經醫院倫理委員會批準（倫理審批號：LW2023081002）。

1.2??方法

收集健康體檢者與初次確診為MM患者初次化療前的中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、單核細胞計數、血小板計數，分別計算各組的NLR、MLR、PLR。同時收集MM患者初次治療前鈣（calcium，Ca）、肌酐（creatinine，Cr）、β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β-MG）、乳酸脫氫酶（lactate?dehydrogenase，LDH）、白蛋白（albumin，ALB）、血紅蛋白（haemoglobin，HGB）、平均血小板體積（mean?platelet?volume，MPV）等相關指標。根據NLR、MLR、PLR數值取各自均值為臨界值，將77例MM患者分為高NLR組（NLR≥2.80）、低NLR組（NLR<2.80）；高MLR組（MLR≥0.49）、低MLR組（MLR<0.49）；高PLR組（PLR≥156）、低PLR（PLR<156）。OS定義為從患者確診時間到因任何原因死亡或隨訪截止時間，隨訪截至2023年3月31日。

1.3??統計學方法

采用SPSS24.0統計學軟件對數據進行處理分析，計量資料服從正態分布以均數±標準差（）表示，采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，不同水平NLR?MLR、PLR患者的生存期比較采用Kapian-Meier法繪制生存曲線和Log-rank法比較生存曲線差異，并用Cox比例風險回歸模型進行單因素和多因素危險因素分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??初診MM患者與健康對照組NLR、MLR、PLR之間的比較

MM患者的NLR、MLR、PLR?明顯高于健康對照組（NLR：2.80±1.95?vs.?1.80±0.69，MLR：0.49±0.39?vs.?0.23±0.09，PLR：155.83±87.19?vs.?125.22±39.53），差異有統計學意義（t=4.232、6.246、2.481，P均<0.05），見圖1。

2.2??不同NLR、MLR、PLR與初診MM患者OS的比較

通過Kapian-Meier生存分析法發現，高NLR組和低NLR組的中位生存時間分別為12個月和29個月（c2=4.564，P=0.033），高MLR組和低MLR組的中位生存時間分別為12個月和29個月（c2=7.244，P=0.007），高PLR組和低PLR組的中位生存時間分別為13個月和28個月（c2=6.333，P=0.012），高NLR/MLR/PLR組總體生存時間較低NLR/MLR/PLR組短，預后較差，差異均有統計學意義（P均<0.05），結果見圖2。

2.3??不同NLR、MLR、PLR與MM患者相關臨床指標的比較

以均值為臨界值將初診MM患者分為高NLR組、低NLR組、高MLR組、低MLR組、高PLR組、低PLR組，通過χ2檢驗分析各組與患者年齡、性別、國際分期體系（international?staging?system，ISS）分期、Ca、Cr、β2-MG、LDH、Alb、HGB、MPV等臨床指標方面的關系，結果顯示，血清β2-MG水平在不同NLR、MLR組間差異有統計學意義（P<0.05），其余差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.4??初診MM患者預后生存的危險影響因素分析

采用單因素Cox回歸分析結果顯示，患者ISS分期、Cr、β2-MG、Alb、NLR、MLR及PLR水平是影響初診MM患者預后的危險因素，差異具有統計學意義（P<0.05），而患者Ca、LDH、HGB及MPV水平對MM預后無統計學意義（P>0.05），見表2。多因素Cox回歸分析的結果顯示，NLR、MLR、PLR并不是影響初診MM患者預后的獨立危險因素，差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.5??以NLR、MLR、PLR建立風險分層對總生存時間的影響

按患者伴有影響預后的炎癥指標（高NLR、高MLR、高PLR）數量，將患者分為0或1個危險因素組（n=46，59.74%），2個危險因素組（n=19，24.68%）和3個危險因素組（n=12，15.58%），3組患者的中位OS時間分別29個月、18個月、12個月，差異有統計學意義（P=0.001）。患者伴有的預后危險因素數量越多，中位OS時間越短，見圖3。

3??討論

隨著對MM生物學特性的深入研究，發現MM的疾病進展與骨髓腫瘤微環境的變化有關[16]。骨髓腫瘤微環境可促進骨髓瘤細胞的增殖和生存，并影響其耐藥性[17]。全身炎癥反應在腫瘤的發展和進展中扮演著重要角色，可促進腫瘤的生長和轉移，嚴重影響腫瘤相關微環境的變化，并與腫瘤患者的預后相關[18]。基于這些理論，從全血細胞計數中獲得的一系列炎癥相關指標，包括NLR、MLR和PLR，由于其容易獲得且價格低廉，已經被進一步用于反映MM患者的炎癥狀態及評估預后情況[9-11]。

本研究結果表明，NLR、MLR和PLR這3個全身性炎癥指標在初診MM患者的預后評估中都具有重要作用。初診MM患者NLR、MLR、PLR明顯高于健康對照組，生存分析結果顯示，高NLR組、高MLR組和高PLR組OS低于低NLR組、低MLR組和低PLR組，兩組間差異有統計學意義（P<0.05）。這3個炎癥指標通過反映機體免疫狀態與腫瘤微環境之間的平衡關系，揭示了腫瘤與免疫系統之間的緊

密交互作用。NLR作為一個反映機體抗腫瘤和促腫瘤平衡的指標，其升高可能意味著腫瘤微環境中中性粒細胞相對增加，而淋巴細胞相對減少。這種情況可能導致機體炎癥反應的加劇，淋巴細胞抗腫瘤作用減弱，進而為腫瘤的發展提供有利環境[19]。

本研究結果表明，高NLR與MM患者預后不良相關，這表明NLR可能作為MM患者預后的危險因素。類似地，MLR的升高與腫瘤相關巨噬細胞的增加有關，這些巨噬細胞可以促進漿細胞增殖和血管生成，進一步支持MM免疫逃避和進展。從而降低機體對腫瘤的免疫監視能力[20]。本研究發現，高MLR與MM患者預后不良相關，進一步驗證了其作為危險因素的潛力。同樣，PLR的增加也與炎癥反應有關，血小板的增多可能會激活凝血系統，釋放生長因子，并刺激多種信號轉導機制，從而促進腫瘤的進展[21]。本研究結果顯示，高PLR與初診MM患者的不良預后相關，支持其作為預后危險因素的觀點。本研究進一步將NLR、MLR、PLR?3種炎癥指標結合起來，形成一種簡單實用的危險分層，初診MM患者伴有的預后危險因素數量越多，中位OS時間越短，可為預后提供信息。

盡管本研究結果表明3種炎癥指標（NLR、MLR、PLR）均與初診MM患者的預后不良相關，高NLR、高MLR、高PLR的初診MM患者OS較短，NLR、MLR、PLR是初診MM患者預后的危險因素，但通過多因素分析結果，NLR、MLR和PLR并不是獨立的預后危險因素。這與部分研究結果不一致[12-14]，這可能由于不同研究臨界值的選取和研究對象臨床特征的異質性所導致。目前，主要有3種方式用于臨界值的選取，即中位數、平均值和ROC曲線取截點。在本研究中選擇了平均值NLR=2.80、MLR=0.49和PLR=156作為臨界值，這也可能是不同研究結果存在差異的原因之一。此外，不同的研究可能涵蓋不同的人群，其臨床特征的異質性也可能導致患者的NLR、MLR、PLR等指標變化比例存在差異。NLR、MLR、PLR能否成為初診MM患者預后的獨立危險因素，需要更大樣本量及多中心的研究進一步證實。

本研究還比較了高/低NLR組、高/低MLR組、高/低PLR組的相關臨床指標差異，結果顯示，高NLR和高MLR患者血清β2-MG水平較低NLR和低MLR組高，差異有統計學意義（P<0.05）。這種現象可能與炎癥損傷微血管有關，進而引發腎小球病變。由于各指標之間的聯系可能受到許多因素的影響，如樣本量、患者人群的異質性、檢測方法等，需要進行更大規模、多中心的研究，以涵蓋更廣泛的人群去充分證實β2-MG與NLR和MLR之間的確切關聯。

綜上所述，外周血炎癥指標（NLR、MLR、PLR）有望作為簡單、廉價且易獲得的檢測指標，用于評估多發性骨髓瘤患者的預后。當然，本研究存在一定局限性，比如存在人口群體特性方面的差異、有限的樣本量和隨訪時間等。因此，NLR、MLR、PLR三者在初診MM患者中的預后診斷價值仍需要進行更大規模的樣本量、多中心和較長時間的隨訪期研究來進一步證實。為了提高預后評估的準確性，下一步的研究重點將是將NLR、MLR、PLR與其他免疫功能指標聯合使用，形成一種簡單實用的風險分層方法來評估新診斷MM患者的預后，為患者的個體化治療提供更為有效的依據。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–10–18）

（修回日期：2023–11–15）