地塞米松玻璃體內植入劑治療糖尿病性黃斑水腫的臨床觀察

李剛 李巖

[摘要]?目的?觀察地塞米松玻璃體內植入劑（傲迪適）對糖尿病性黃斑水腫（diabetic?macular?edema，DME）的治療效果及安全性。方法?采用回顧性系列病例研究。選取2022年1月至2023年1月于天津河西普瑞眼科醫院因DME接受傲迪適植入手術的患者14例（15只眼），分別于治療后1周、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月復查，觀察對比治療前后最佳矯正視力（best?corrected?visual?acuity，BCVA）、黃斑中心凹厚度（central?retinal?thickness，CMT）、眼壓（intraocular?pressure，IOP）及藥物狀態等。結果?治療后各時間點BCVA與術前相比均有所提高，差異有統計學意義（F=6.93，P<0.05），治療后1周、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月CMT分別為（425.80±96.86）μm、（313.33±76.88）μm、（266.07±75.27）μm、（279.93±55.68）μm、（327.13±105.67）μm、（298.73±61.89）μm、（321.00±??????98.41）μm，與治療前（575.00±136.82）μm相比均顯著下降，差異有統計學意義（F=18.91，P<0.05）。治療后伴隨CMT下降，黃斑部視網膜內囊腫、層間高反射點及視網膜下積液也逐步吸收，外界膜和橢圓體帶也部分恢復。眼壓在治療后5個月內有輕度上升，與治療前相比，差異有統計學意義（P<0.05），在治療后6個月回歸至治療前水平，差異無統計學意義（P>0.05）。結論?傲迪適治療DME能夠減輕黃斑水腫程度、恢復黃斑區視網膜形態及層間結構、提高視力。

[關鍵詞]?地塞米松；黃斑水腫；糖尿病視網膜病變

[中圖分類號]?R774????[文獻標識碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.02.016

Observation?on?the?efficacy?of?dexamethasone?intravitreal?implant?for?the?treatment?of?diabetic?macular?edema

LI?Gang，?LI?Yan

Department?of?Fundus?disease，?Tianjin?Bright?Eye?Hospital，?Tianjin?300200，?China

[Abstract]?Objective?To?observe?the?clinical?efficacy?of?dexamethasone?intravitreal?implant?（Ozurdex）?in?the?treatment?of?diabetic?macular?edema?（DME）.?Methods?This?was?a?retrospective?clinical?study，?we?selected?14?cases?（15?eyes）?with?Ozurdex?because?of?DME?in?Tianjin?bright?eye?hospital?from?January?2022?to?January?2023.?The?patients?were?followed?up?at?1?week，?1?month，?2?months，?3?months，?4?months，?5?months?and?6?months?after?operation?to?observe?the?best?corrected?visual?acuity?（BCVA），?central?retinal?thickness?（CMT），?intraocular?pressure?（IOP）?and?the?state?of?Ozurdex.?Results?The?BCVA?at&nbsp;each?time?point?after?treatment?was?higher?than?that?before?treatment?（F=6.93，?P<0.05），?the?CMT?at?1?week?[（425.80±96.86）μm]，?1?month?[（313.33±76.88）μm]，?2?months?[（266.07±75.27）μm]，?3?months?[（279.93±55.68）μm]，?4?months?[（327.13±105.67）μm]，?5?months?[（298.73±61.89）μm]?and?6?months?[（321.00±98.41）μm]?after?operation?were?significantly?lower?than?that?before?treatment?[（575.00±136.82）μm]?（F=18.91，?P<0.05）.?With?the?decrease?of?CMT?after?treatment，?the?intraretinal?cysts，?hyperreflective?dots?and?subretinal?fluid?were?gradually?absorbed，?the?external?limiting?membrane?and?ellipsoid?zone?were?also?partially?recovered.?The?intraocular?pressure?was?significantly?higher?within?5?months?after?treatment?than?that?before?treatment?（P<0.05），?but?did?not?change?significantly?at?6?months?compared?with?before?treatment?（P>0.05）.?Conclusion?Ozurdex?can?effectively?reduce?macular?edema，?restore?retinal?morphology?and?interlaminar?structure，?improve?BCVA?in?the?treatment?of?DME.

[Key?words]?Dexamethasone;?Macular?edema;?Diabetic?retinopathy

糖尿病視網膜病變是糖尿病的微血管病變之一，也是目前我國工作人群首位致盲原因[1]。其中，糖尿病性黃斑水腫（diabetic?macular?edema，DME）是糖尿病視網膜病變的嚴重并發癥，對中心視力影響最大。研究認為炎癥是DME的重要因素，持續的高血糖引起視網膜缺血、缺氧和慢性炎癥，大量炎性因子釋放導致血-視網膜屏障破壞，損傷神經細胞，進而引起視網膜血管滲漏增加，導致黃斑水腫[2]。目前，針對DME的一線治療主要是玻璃體腔內注射抗血管內皮生長因子（vascular?endothelial?growth?factor，VEGF）藥物，但仍有部分患者對抗VEGF治療反應不佳，而且頻繁地注射治療也會加重患者經濟負擔及感染風險。地塞米松玻璃體內植入劑（傲迪適）是一種糖皮質激素，具有強大抗感染作用，通過緩慢釋放地塞米松抑制炎癥，相對于抗VEGF藥物，具有長效、穩定的抗感染作用，并且能夠減少頻繁注射帶來的不良反應[3]。當前傲迪適在我國的醫保適應證已將DME納入其中，未來將會被更多的患者選擇，對于其治療效果及安全性有待進一步驗證，本研究對傲迪適治療DME進行了臨床觀察，現報告如下。

1??資料與方法

1.1??研究對象

本研究為回顧性分析。選取2022年1月至2023年1月于天津河西普瑞眼科醫院因DME接受地傲迪適植入手術的患者14例（15只眼），其中男性7例（8只眼），女性7例（7只眼），人工晶狀體6只眼，自然晶狀體9只眼，平均年齡（55.20±????8.56）歲。所有患者治療后隨訪6個月。觀察治療前后最佳矯正視力（best?corrected?visual?acuity，BCVA）、黃斑中心凹厚度（central?retinal?thickness，CMT）及眼壓（intraocular?pressure，IOP）等。傲迪適由愛爾蘭Allergan公司生產，主要活性成分為地塞米松，采用預充裝設計，單次劑量0.7mg，通過睫狀體平坦部注射植入玻璃體腔，用于治療視網膜靜脈阻塞及糖尿病性視網膜病變引起的黃斑水腫。

（1）病例納入標準：①依據《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2022年）》[1]，眼底檢查有視網膜微動脈瘤、出血、視網膜內微血管異常（intraretinal?microvascular?abnormalitis，IRMA）及靜脈“串珠樣”表現等糖尿病病史患者，經眼底熒光血管造影檢查明確黃斑中心區熒光滲漏及光學相干斷層掃描（optical?coherence?tomography，OCT）檢查CMT>230μm；②治療前糖化血紅蛋白≤7.0%，空腹血糖≤8.0mmol/L，血壓≤150/90mmHg（1mmHg=?0.133kPa）；③連續3個月3次以上抗VEGF治療后仍黃斑水腫，且最后一次抗VEGF治療距傲迪適植入間隔4周以上；④治療前完成全視網膜激光光凝；⑤治療前能夠完成各項檢查。（2）排除標準：①合并其他可能引起黃斑水腫（如視網膜靜脈阻塞、葡萄膜炎、黃斑前膜、玻璃體視網膜牽拉性疾病等）及不適合傲迪適植入（如青光眼、高眼壓癥、視網膜脫離等）的眼部疾??；②既往玻璃體切除手術史、無晶體眼或者后囊膜不完整；③既往黃斑部激光光凝治療；④屈光間質不清影響眼底觀察；⑤嚴重的全身疾病不能耐受手術。本研究已通過天津河西普瑞眼科醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2??手術方法

手術前術眼使用左氧氟沙星滴眼液點眼每日4次，連續3d。術眼常規消毒鋪巾，鹽酸丙美卡因表面麻醉后聚維酮碘浸泡結膜囊，于7點鐘方向角膜緣后3.5～4.0mm進針，玻璃體腔注射傲迪適后棉簽按壓片刻，光感存在，眼壓Tn，結膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏，包扎術眼。所有手術操作由同一位醫生完成。術后左氧氟沙星滴眼液點眼每日4次，妥布霉素地塞米松眼膏點術眼每晚1次，連續1個月。

1.3??觀察指標

分別于治療后1周、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月復查，所有病例檢查BCVA、裂隙燈、眼壓、超廣角眼底照相、OCT。BCVA由同一位操作者采用標準對數視力表進行檢查，最終換算為logMAR視力進行對比分析。裂隙燈由同一位醫生使用拓普康SL-2G裂隙燈顯微鏡，檢查患者注射部位球結膜、角膜、前房、虹膜、晶狀體。

眼壓由同一位操作者使用拓普康CT-800非接觸眼壓計，測量患者雙眼眼壓，統計3次眼壓平均值。超廣角眼底照相由同一位操作者使用歐寶Daytna超廣角眼底照相對機術眼進行檢查，確定傲迪適位置及藥物狀態。黃斑中心凹厚度由同一位操作者使用蔡司Cirrus?OCT檢查術眼黃斑中心凹厚度。

1.4??統計學方法

采用SPSS?20.0統計學軟件對數據進行處理分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，采用單因素方差分析，如差異有統計學意義，采用LSD-t檢驗進一步兩兩比較。以P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

與治療前相比，治療后各時間點CMT均明顯降低，差異有統計學意義（F=18.91，P<0.05），見表1。治療后1周、1個月、2個月CMT呈逐漸下降趨勢，治療后2個月CMT降低最明顯。本研究通過OCT也觀察到，治療前水腫的視網膜內層紊亂，層間有不同程度囊腫及高反射點，外界膜、橢圓體帶部分缺失、中斷，部分病例存在視網膜下積液，在植入地塞米松玻璃體植入劑后，伴隨CMT降低，黃斑部視網膜形態及層間結構逐漸恢復，視網膜下囊腫、高反射點及積液也逐步吸收，外界膜和橢圓體帶也部分恢復。隨訪期間11例（11只眼）出現黃斑水腫復發，其中1例（1只眼）于治療后2個月黃斑水腫復發，給與抗VEGF治療；3例（3只眼）于治療后3個月、4例（4只眼）與治療后4個月、3例（3只眼）于治療后6個月黃斑水腫復發，再次注射傲迪適治療。治療后各時間點BCVA與治療前相比均有所提高，差異有統計學意義（F=6.93，P<0.05），見表1，圖1。

通過超廣角眼底照相本研究發現，治療后1周傲迪適白色藥棒位于7點鐘玻璃體腔，治療后1個月7點鐘位白色藥棒出現彎曲變形且變細，治療后2個月7點鐘位白色藥棒進一步變細、從中部溶斷，見圖2，治療后3個月7點鐘位白色藥棒僅能看到少量殘留，治療后4個月后玻璃體腔已不能觀察到白色藥棒。

眼壓在治療后5個月內有所升高，與治療前比較，差異有統計學意義（P<0.05），治療后6個月回歸至治療前水平，差異無統計學意義（P>0.05），詳見表1。整個隨訪期間，僅有3例眼壓高于25mmHg（1mmHg=0.133kPa），使用一種降眼壓藥物后控制，按醫囑停藥后無復發；4例（4只眼）出現結膜下出血，1例（2只眼）自然晶狀體眼治療后6個月晶狀體皮質渾濁較術前輕度加重。

3??討論

DME是導致我國工作人群視力喪失的主要原因之一[4]，研究認為炎性因子過度表達釋放、血-視網膜屏障破壞、視網膜缺血缺氧等因素引起毛細血管滲漏、細胞外液聚集繼而出現黃斑水腫[5]；其中炎性因素是DME的重要原因，細胞間黏附分子1、VEGF、白介素-1β、白介素-6、白介素-8等因子表達破壞血-?視網膜屏障導致滲漏加重。因而及時抗感染、抗VEGF治療對于控制DME至關重要。玻璃體腔藥物注射是當前治療DME的一線方案，常用的藥物包括抗VEGF藥物和激素等。抗VEGF藥物通過競爭性抑制VEGF與其受體結合而抑制新生血管生長及滲漏[6]，臨床上大量研究已經證實其效果，但抗VEGF藥物治療效果短，常需頻繁注射，增加患者經濟負擔及手術并發癥風險，并且部分病患者對抗VEGF藥物應答低下而治療效果欠佳[7]。傲迪適是一種長效緩釋糖皮質激素，2014年被FDA批準用于治療DME，近期治療DME也被納入我國醫保，通過將0.7?mg地塞米松嵌入聚乳酸-聚乙醇酸而形成一個長度為6mm的聚合物藥棒，能夠抑制炎性因子釋放、增強視網膜血管內皮細胞間的緊密連接、抑制VEGF表達，具有確切的抗感染、抗VEGF、抑制血管滲漏作用[8]，單次注射后藥物釋放可長達6個月，期間藥棒自然生物降解[9]。

本研究發現治療后各時間點CMT及BCVA較治療前差異有統計學意義，9例（10只眼）在治療后2個月CMT下降最明顯；Rosenblatt?等[10]認為傲迪適釋放峰值在注射后1～3個月，而后藥物濃度逐漸下降，部分患者可能水腫復發需要再次注射；本研究通過超廣角眼底照相觀察到治療后3個月時傲迪適已基本溶解，3例（3只眼）于治療后3個月、4例（4只眼）于治療后4個月、3例（3只眼）于治療后6個月出現黃斑水腫復發，可能與藥物濃度下降有關，本研究再次給與傲迪適治療；1例（1只眼）在治療2個月后出現水腫復發，考慮可能是由于激素敏感性不佳導致，本研究給與了抗VEGF治療。近年來，對于DME的評估、治療及預后，除了通過OCT觀測CMT外，越來越多的研究者認為視網膜內囊腫，橢圓體帶狀態、高反射點數量、視網膜下液以及玻璃體視網膜關系對于評估治療及預后具有重要價值[11]。本研究觀察到治療后伴隨CMT降低，黃斑部視網膜下囊腫、層間高反射點及視網膜下積液也逐步吸收，外界膜和橢圓體帶也部分恢復，視網膜形態及層間結構逐漸恢復正常，同時BCVA也有所提高。

傲迪適也存在一定手術并發癥，常見的包括結膜下出血、高眼壓及并發白內障，罕見的并發癥包括傲迪適進入前房、損傷晶狀體、視網膜等[12-13]。其中眼壓升高最為常見，Hostovsky等[14]認為眼壓與地塞米松在玻璃體腔的濃度呈正相關。本研究在隨訪早期發現眼壓有升高趨勢，治療后2個月眼壓達到峰值，而后又有所下降，與治療前相比差異有統計學意義；治療后6個月眼壓降至治療前水平，與治療前相比，差異無統計學意義。王曉波等[15]認為傲迪適引起的眼壓升高通常藥物可以控制，一般不需要手術治療；在本研究中僅有3例植入傲迪適后眼壓高于25mmHg，使用一種降眼壓藥物后控制正常。白內障也是傲迪適的并發癥之一，在對8例（9只眼）自然晶狀體隨訪至6個月時，其中1例（2只眼）出現晶狀體皮質渾濁較治療前加重，這也提示慎重選擇藥物的同時也應充分與患者溝通利弊。

綜上所述，傲迪適治療DME能夠顯著降低CMT，恢復黃斑區視網膜形態及層間結構，提高BCVA，同時其長效釋放也能減少注射頻次，對于DME患者安全有效；但本研究也存在樣本量少、隨訪時間短等局限性，日后伴隨更多的患者選擇傲迪適，本研究將納入更多的病例進行研究，為DME的治療和預后提供借鑒。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–08–16）

（修回日期：2023–11–24）