巖大戟內(nèi)酯B的抗腫瘤活性及其分子機制研究進展

劉文璐 閆文靜 劉姿宇 劉立琨 岳麗玲

[摘要]?巖大戟內(nèi)酯B（jolkinolide?B，JB）是從狼毒大戟根部分離出的二萜類化合物。大量研究表明，JB具有抗腫瘤、抗炎、抗骨質(zhì)疏松和抗結(jié)核等多種藥理活性。JB的藥理作用主要集中于抗腫瘤，是一種毒性較低的天然抗腫瘤藥物，受到學者的廣泛關(guān)注。本文對JB的抗腫瘤活性及其分子機制研究進展進行綜述，以期為JB生物學功能的探究及抗腫瘤藥物的開發(fā)提供理論基礎。

[關(guān)鍵詞]?狼毒大戟；巖大戟內(nèi)酯B；抗腫瘤；分子機制

[中圖分類號]?R285????[文獻標識碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.02.024

狼毒大戟是大戟科大戟屬多年生草本植物，主要分布于我國華北、東北等地區(qū)。研究表明，狼毒大戟具有抗炎、抗腫瘤、抗結(jié)核等多種藥理活性[1]。近年來，從狼毒大戟中分離出多種活性較好的化合物，包括二萜類、三萜類、香豆素類、酚酸類及甾醇類化合物等[2]。狼毒大戟中約含有100余種二萜類化合物，這些二萜類化合物是其主要的生物活性成分，表現(xiàn)出較好的抗腫瘤功效[3]。巖大戟內(nèi)酯B（jolkinolide?B，JB）是從狼毒大戟根部分離出的二萜類化合物，其分子式為C20H26O4，分子量為330.42[4]。研究表明，JB可抑制多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，是較好的天然抗腫瘤候選藥物之一。

1??JB的抗腫瘤活性

JB是一種典型的松烷型二萜類化合物，首次發(fā)現(xiàn)于大戟屬植物中[5]。近年來，因其對多種實體腫瘤表現(xiàn)出較好的抑制作用而受到廣泛關(guān)注。

Zhang等[6]研究發(fā)現(xiàn)，JB通過促進胱天蛋白酶（cysteinyl?aspartate?specific?proteinase，Caspase）-3和多腺苷二磷酸核糖聚合酶的表達，對人結(jié)直腸癌SW620細胞發(fā)揮抑制作用。多項研究發(fā)現(xiàn)，JB可劑量依賴性抑制結(jié)直腸癌HT-29細胞和人白血病HL-60細胞的細胞活力[7-8]。白雪等[9]研究發(fā)現(xiàn)，JB可誘導耐阿霉素白血病細胞株HL-60/ADR細胞凋亡。JB對乳腺癌細胞具有較強的抑制作用。許慧玉等[10]研究發(fā)現(xiàn)，JB水平與乳腺癌MCF-7細胞的抑瘤率呈正相關(guān)。林宇等[11]研究發(fā)現(xiàn)，JB可通過提高細胞中游離Ca2+水平激活內(nèi)源性線粒體信號傳導通路，誘導乳腺癌Bcap-37細胞凋亡。另有研究發(fā)現(xiàn)，作為一種新型黏著斑激酶介導的信號通路抑制劑，JB可抑制乳腺癌MDA-MB-231細胞的黏附和侵襲[12]。Zhu等[13]在人前列腺癌C4-2B和ENZR細胞中發(fā)現(xiàn)，JB對前列腺癌細胞有顯著的抑制作用。

2??JB抗腫瘤作用的分子機制

2.1??誘導細胞凋亡

細胞凋亡是指為維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細胞自主、有序的死亡過程[14]。這種程序性細胞死亡過程由多因素觸發(fā)的多條信號通路介導，包括細胞應激、脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic?acid，DNA）損傷和免疫監(jiān)視[15]。細胞凋亡在腫瘤抑制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

JB可誘導細胞凋亡[16]。Wang等[17]研究表明，JB以劑量和時間依賴性方式誘導人白血病U937細胞的凋亡。另有研究證實，經(jīng)JB處理的乳腺癌MCF-7細胞通過抑制磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide?3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein?kinase?B，PKB，又稱Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian?target?of?rapamycin，mTOR）信號通路而誘導細胞凋亡；此外，Caspase-3和Caspase-9的激活也可誘導細胞凋亡[18]。Hong等[19]研究JB抑制宮頸癌HeLa細胞生長的分子機制，實驗發(fā)現(xiàn)在體外培養(yǎng)的HeLa細胞中，Wiskott-Aldrich綜合征蛋白和富含脯氨酸同源物通過參與JB誘導的核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2/抗氧化反應元件信號通路誘導腫瘤細胞凋亡，這對宮頸癌的臨床治療具有重要價值。綜上，JB通過不同的信號通路誘導腫瘤細胞凋亡。

2.2??細胞周期阻滯

細胞周期是受嚴密調(diào)控的有序發(fā)生事件。誘導細胞周期阻滯可有效抑制多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展，是抗腫瘤藥物研發(fā)和臨床腫瘤治療的重要方向之一[20]。

部分二萜類化合物具有誘導細胞周期阻滯的作用。陳林俊等[7]研究證實，JB可通過將細胞周期阻滯于G0/G1期，抑制結(jié)腸癌HT-29細胞增殖。林宇等[21]研究發(fā)現(xiàn)，JB可抑制乳腺癌MDA-MB-231細胞的增殖，且使細胞周期阻滯于G1期；同時發(fā)現(xiàn)，JB通過下調(diào)真核翻譯起始因子4E和細胞周期蛋白D1的表達調(diào)控細胞周期進程。體外研究發(fā)現(xiàn)，JB可誘導胃癌MKN45細胞的DNA損傷，并將細胞周期阻滯于S期，從而進一步抑制MKN45細胞的增殖[22]。

2.3??抑制腫瘤轉(zhuǎn)移

腫瘤轉(zhuǎn)移是一個不斷發(fā)展的過程。腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生是細胞的自主事件，其會受到復雜組織微環(huán)境的影響[23]。腫瘤轉(zhuǎn)移通常預示預后不良，這是惡性腫瘤發(fā)展的主要原因之一[24]。抑制腫瘤轉(zhuǎn)移是控制腫瘤的有效方式之一。

Wang等[25]研究發(fā)現(xiàn)，JB通過抑制PI3K/Akt、表皮生長因子受體等途徑調(diào)控管腔A型和管腔B型乳腺癌細胞的增殖、凋亡和遷移。另有研究發(fā)現(xiàn)，JB不僅可抑制人非小細胞肺癌A549細胞血管活性細胞因子的分泌，還可通過Akt/信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄活化因子3/mTOR信號通路直接抑制人臍靜脈血管內(nèi)皮細胞（human?umbilic?vein?endothelial?cell，HUVEC）活性，抑制HUVEC的增殖和遷移，抑制腫瘤的血管生成[26]。Dong等[27]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)JB處理的喉上皮癌TU212、TU177、Hep-2細胞的增殖、遷移和侵襲能力顯著降低。

2.4??抑制葡萄糖代謝

葡萄糖代謝重編程為腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移和免疫逃逸提供足夠的能量和原材料，由在多種腫瘤細胞中大量表達的相關(guān)糖代謝酶實現(xiàn)[28]。癌基因和抑癌基因可通過多種機制影響腫瘤細胞的葡萄糖代謝，被認為是導致腫瘤發(fā)生并驅(qū)動葡萄糖代謝重編程的首要因素[29]。靶向葡萄糖代謝酶已成為抗腫瘤藥物研發(fā)較有前景的方向之一[30]。

JB可通過改變糖酵解抑制腫瘤的生長。Gao等[31]研究發(fā)現(xiàn)，JB通過激活非小細胞肺癌細胞的Akt/mTOR信號通路，下調(diào)己糖激酶-2的表達，抑制糖酵解，從而降低細胞活力。在黑色素瘤B16F10細胞和黑色素瘤C57BL/6小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，JB通過抑制腫瘤細胞線粒體對葡萄糖的磷酸化減少能量攝取，抑制三磷酸腺苷和乳酸的生成，從而導致細胞內(nèi)活性氧水平升高、氧化壓力增大、細胞膜電勢降低，釋放凋亡相關(guān)因子，促進腫瘤細胞凋亡[32]。

2.5??細胞自噬

現(xiàn)有研究表明，細胞自噬在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起“雙刃劍”作用。一方面，細胞自噬既能在不利環(huán)境中提高腫瘤細胞對應激的耐受能力，維持其生存；另一方面，細胞自噬又能在腫瘤發(fā)展的不同階段抑制其生成和轉(zhuǎn)移。在目前的研究中，研究人員傾向于將細胞自噬作為腫瘤的抑制因子，控制其轉(zhuǎn)移[33]。細胞自噬失調(diào)與腫瘤、心血管疾病和自身免疫性疾病等多種疾病密切相關(guān)[34]。

王佳賀等[35]研究發(fā)現(xiàn)，JB可誘導HL-60細胞自噬并增加微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-Ⅱ和自噬蛋白Beclin-1的表達。研究表明，JB可誘導Akt反饋激活和細胞保護性自噬的雙重抑制，從而增強mTOR抑制劑對磷酸酶和張力蛋白同系物缺陷及順鉑耐藥的膀胱癌細胞的抗增殖作用。同時，mTOR抑制劑通過增強JB激活的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和絲裂原活化蛋白激酶信號通路，增強JB的促細胞凋亡作用，這可能成為一種有前景的膀胱癌治療方法[36]。

3??小結(jié)與展望

JB因其對多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程具有較好的抑制作用，而成為抗腫瘤藥物研發(fā)的焦點之一。JB發(fā)揮抗腫瘤作用的分子機制主要包括：誘導腫瘤細胞凋亡；在不同的檢查點阻斷細胞周期；通過干擾多條信號通路抑制腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移；啟動細胞自噬途徑，抑制腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移等。上述抗腫瘤活性及分子過程涉及多種致癌基因及細胞因子，構(gòu)成復雜的調(diào)控機制，共同調(diào)控腫瘤細胞的增殖及分化。研究發(fā)現(xiàn)，JB屬于低溶解性-高滲透性藥物。作為抗腫瘤藥物，可考慮將其制備成脂質(zhì)體等納米制劑以提高其生物利用度，這對設計良好的新型抗腫瘤藥物至關(guān)重要[37]。本文對JB的抗腫癌活性及其相關(guān)分子機制做了初步闡述，但多種腫瘤細胞的細胞毒活性及其潛在分子機制仍有待進一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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