阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征導致兒童神經(jīng)認知功能損傷的研究進展

崔麗麗 王燕俠 王永軍 劉東海

[摘要]?阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive?sleep?apnea?hypopnea?syndrome，OSAHS）是一種嚴重危害兒童健康的睡眠呼吸障礙性疾病，其所造成的睡眠片段化和低氧血癥可導致兒童出現(xiàn)神經(jīng)認知功能障礙。研究表明，OSAHS可導致兒童出現(xiàn)執(zhí)行能力、語言能力、注意力、警惕性和社會行為等方面的神經(jīng)認知功能降低，但其具體的發(fā)病機制目前尚未完全明確。OSAHS所致神經(jīng)認知功能損傷的早期診斷和治療對患兒的預后極其重要，明確OSAHS所致神經(jīng)認知功能的作用機制及影響有望提高其早期診斷的精準性和敏感性。本文就OSAHS導致兒童神經(jīng)認知功能損害的作用機制研究進展進行綜述，旨在為該疾病的臨床防治提供理論依據(jù)。

[關鍵詞]?兒童；阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；神經(jīng)認知功能障礙

[中圖分類號]?R725.6????[文獻標識碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.02.029

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive?sleep?apnea?hypopnea?syndrome，OSAHS）是兒童常見的睡眠呼吸障礙性疾病，多發(fā)于學齡前兒童，其發(fā)病率為10.47%[1]。患兒出現(xiàn)的睡眠片段化和反復間歇性低氧血癥是其主要特征。多導睡眠監(jiān)測技術是確診OSAHS的“金標準”，在臨床中常被用于兒童睡眠狀態(tài)和質量的監(jiān)測，為兒童睡眠質量改善措施的制訂提供科學依據(jù)[2]。反復間歇性低氧血癥、睡眠片段化等因素可導致OSAHS患兒大腦結構發(fā)生改變，損害患兒的神經(jīng)細胞，導致患兒出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)認知功能障礙，其主要表現(xiàn)在語言能力、執(zhí)行能力和社會行為等方面[3]。若未及時給予規(guī)范治療，在其成年后易發(fā)生創(chuàng)傷性損傷，甚至有可能發(fā)展為癡呆[4]。研究發(fā)現(xiàn)，被診斷為OSAHS的4歲患兒，在其1歲開始時呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率便極高[5]。因此，盡早確診OSAHS對患兒后續(xù)治療極其重要。研究表明，OSAHS會造成患兒神經(jīng)認知功能障礙，但OSAHS影響患兒神經(jīng)認知功能的發(fā)病機制目前尚不明確[6]。本文就OSAHS對兒童神經(jīng)認知功能損害的作用機制研究進展進行綜述，旨在為該疾病的臨床防治提供理論依據(jù)。

1??OSAHS導致的睡眠片段化和睡眠覺醒節(jié)律紊亂

因呼吸道阻塞，OSAHS患兒的睡眠質量大幅降低，夜間覺醒次數(shù)增多，白天嗜睡，出現(xiàn)睡眠覺醒節(jié)律紊亂現(xiàn)象。夜間睡眠片段化和睡眠覺醒節(jié)律紊亂是OSAHS的主要特征[7]。Liguori等[8]研究認為，OSAHS神經(jīng)認知功能受損與睡眠結構紊亂存在一定的相關性。快速眼動（rapid?eye?movement，REM）睡眠期和非快速眼動（non-rapid?eye?movement，NREM）睡眠期構成人體典型的睡眠過程；OSAHS患兒表現(xiàn)為REM睡眠期減少、總睡眠時間減少和夜間覺醒次數(shù)增多等睡眠覺醒節(jié)律紊亂[6]。徐雁等[9]研究發(fā)現(xiàn)，視覺再生與數(shù)字符號分別與慢波睡眠和REM睡眠期呈正相關，表明睡眠覺醒節(jié)律紊亂可導致OSAHS患者出現(xiàn)神經(jīng)認知功能障礙。劉奕姝等[10]研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者的神經(jīng)認知功能受損程度與REM睡眠期的減少呈正相關。但Magidov等[11]對30年后的同一腦橋病變導致無REM睡眠期的患者再次進行評估，CT結果顯示其腦橋、小腦和丘腦均有損傷，REM睡眠期百分比顯著低于當前年齡，其神經(jīng)和心理評估結果為正常，提示REM睡眠期的缺失并未造成明顯的神經(jīng)認知功能損傷。

2??OSAHS導致的低氧

2.1??大腦結構的改變

有研究者通過大腦結構改變闡述OSAHS患兒神經(jīng)認知功能障礙的發(fā)病機制[12]。一項關于青少年大腦結構改變與其行為問題的相關研究證實，OSAHS患兒相關的行為認知問題與其皮質、灰質區(qū)域的改變密不可分[13]。Chan等[14]研究發(fā)現(xiàn)，反復呼吸暫停和大腦缺氧會導致OSAHS患兒的灰質體積減少，重度OSAHS患兒存在明顯的區(qū)域性灰質減少，其缺陷程度與神經(jīng)認知功能損害呈正相關。OSAHS相關的神經(jīng)認知功能障礙，特別是執(zhí)行力障礙與前額葉皮質（prefrontal?cortex，PFC）功能障礙相關；這種假說源于睡眠中斷會阻礙PFC的恢復，導致機體出現(xiàn)應激反應，從而破壞機體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，改變神經(jīng)膠質和神經(jīng)元活力[12]。Algin等[15]在對OSAHS患者的腦結構進行研究時發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者的PFC顯著降低，此研究結果與上述假說的結論一致。Song等[16]研究推測，OSAHS患者的神經(jīng)認知功能障礙可能與左右側尾狀核、雙側額下回等損傷有關。張文文等[17]研究發(fā)現(xiàn)，雙側海馬質子磁共振波譜參數(shù)可作為神經(jīng)認知功能損傷的標志物。

海馬位于大腦皮質下方，其具有整合記憶和空間定位等作用，海馬損傷會導致記憶力下降。彭萬達等[18]研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者出現(xiàn)的神經(jīng)認知功能改變與海馬體積萎縮及腦白質病變有關。Xie等[19]開展的小鼠模型研究與上述結論一致。間歇性缺氧會損害海馬神經(jīng)元的興奮性，抑制海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達的下調(diào)是導致OSAHS神經(jīng)認知功能損傷的因素之一。Cha等[20]在OSAHS患兒的神經(jīng)認知功能相關研究中發(fā)現(xiàn)，齒狀回微觀結構的變化可影響神經(jīng)認知功能的發(fā)育，OSAHS患兒齒狀回的平均擴散率低與其語言學習能力和記憶力下降有關。

2.2??β淀粉樣蛋白（amyloid?β-protein，Aβ）和微管相關蛋白Tau水平的改變

機體內(nèi)的低氧環(huán)境通過缺氧誘導因子-1α上調(diào)γ分泌酶的剪切活性，加速異常代謝，促進Aβ和Tau的生成。人和嚙齒類動物清醒時，其大腦中的可溶性Aβ40水平較高；睡眠時，Aβ40被清除[21]。機體缺氧時，Aβ降解酶水平降低，Aβ清除率下降，Aβ異常沉積于大腦中，導致睡眠覺醒節(jié)律紊亂[22]。Tau可促進微管蛋白組裝成微管并穩(wěn)定微管細胞骨架，過度磷酸化會破壞其穩(wěn)定性，導致神經(jīng)原纖維纏結，大腦積聚營養(yǎng)狀況不良的神經(jīng)軸突和神經(jīng)絲，導致神經(jīng)細胞死亡[23]。Kong等[24]研究表明，缺氧可導致嚴重OSAHS患者Aβ和Tau水平升高，從而導致患者出現(xiàn)神經(jīng)認知功能障礙。Liguori等[25]研究發(fā)現(xiàn)，腦脊液中Aβ和Tau水平降低導致REM睡眠期減少。Mander等[26]研究證實，Aβ通過影響NREM睡眠期慢波活動間接損傷患者的神經(jīng)認知功能障礙。然而，樊欣[27]研究發(fā)現(xiàn)，重度OSAHS患者的Aβ40表達水平相較于正常人群更低，而腹型肥胖人群的Aβ及Tau水平更高。

3??OSAHS導致的氧化應激和炎癥反應

OSAHS通過激活相關信號通路，誘導全身炎癥反應，促進腫瘤壞死因子-α、白細胞介素（interleukin，IL）-6和超敏C反應蛋白（high-sensitivity?C-reactive?protein，hs-CRP）等過表達。血清hs-CRP是炎癥反應和心血管疾病最可靠的標志物。陸光兵[28]研究證實，OSAHS患者的hs-CRP水平顯著高于對照組，提示其可反映患者疾病的嚴重程度。Gozal等[29]研究表明，血清hs-CRP水平與OSAHS患兒神經(jīng)認知功能障礙密切相關。血清hs-CRP參與神經(jīng)認知功能障礙的機制可能是機體增強的炎癥反應等導致的神經(jīng)元細胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，IL-17也參與OSAHS進程，在患者體內(nèi)高表達，其亦是可反映疾病嚴重程度的因子之一[30]。IL-17可刺激細胞產(chǎn)生IL-1和腫瘤壞死因子-α，IL-17與腫瘤壞死因子-α相互協(xié)同，激活IL-6和IL-8，IL-1和IL-6可通過血-腦脊液屏障，調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)進而導致神經(jīng)認知功能改變[31-33]。此外，研究證實，OSAHS患兒體內(nèi)的胰島素生長因子1水平與記憶等神經(jīng)認知功能呈正相關[34]。應旭陽等[35]研究表明，胰島素生長因子1與海馬及周圍區(qū)域的胰島素生長因子1受體相結合，調(diào)節(jié)膽堿能突觸的形成和乙酰膽堿的釋放，從而對記憶等神經(jīng)認知功能產(chǎn)生重要作用。

4??小結與展望

近年來，OSAHS所致兒童神經(jīng)認知功能障礙備受學者關注。越來越多的研究從不同角度對造成神經(jīng)認知功能障礙的病理生理機制進行剖析。低氧造成的大腦結構及功能改變、炎癥因子的激活、信號通路的調(diào)控、夜間睡眠結構的紊亂等均是造成神經(jīng)認知功能障礙的因素。目前，國內(nèi)外對OSAHS的發(fā)生機制及治療的研究正處于不斷完善、不斷進步中。然而，神經(jīng)認知功能障礙的發(fā)生機制復雜，其具體機制仍需不斷探索。相關研究中絕大多數(shù)學者將目光集中于成人研究，對兒童的研究甚少。引起OSAHS患兒的主要病因是腺樣體和（或）扁桃體肥大。腺樣體和（或）扁桃體肥大導致患兒上呼吸道阻塞，引發(fā)夜間低氧血癥、睡眠覺醒節(jié)律紊亂，甚至出現(xiàn)神經(jīng)認知功能障礙。如若未得到及時有效診療，會造成不可逆的損傷，影響患兒成年后的身心健康。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–02–19）

（修回日期：2023–11–17）