急性混合型白血病伴BCR-ABL融合基因陽(yáng)性1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

方學(xué)偉 覃駿 徐小航

[摘要]?對(duì)1例BCR-ABL融合基因陽(yáng)性急性混合表型白血病患者的診治過(guò)程作回顧性分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。經(jīng)骨髓細(xì)胞學(xué)及相關(guān)免疫遺傳學(xué)等檢查后，本例患者診斷為B淋系/髓系急性混合型白血病伴BCR-ABL1融合基因陽(yáng)性，給予了針對(duì)淋系化療方案并聯(lián)合達(dá)沙替尼治療。完全緩解后，行造血干細(xì)胞移植，療效顯著?；旌媳硇图毙园籽。╩ixed?phenotype?acute?leukemia，MPAL）臨床少見(jiàn)，預(yù)后差，根據(jù)患者自身情況綜合考慮，選擇合適的化療方案并聯(lián)合造血干細(xì)胞移植有可能改善預(yù)后。

[關(guān)鍵詞]?急性混合型白血??；BCR-ABL；融合基因

[中圖分類號(hào)]?R733.71????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.02.033

急性混合型白血病（mixed?phenotype?acute?leukemia，MPAL）是一種髓系、淋系均受累的白血病，臨床上較為少見(jiàn)，約占白血病的1%～5%[1]。目前臨床上對(duì)MPAL的診斷及治療尚未統(tǒng)一?，F(xiàn)總結(jié)報(bào)告1例BCR-ABL陽(yáng)性MPAL患者的診療經(jīng)過(guò)及結(jié)果，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，為臨床診療提供參考。

1??病例資料

患者，女，35歲，因“頭暈、乏力6d”入院。入院后查血常規(guī)示白細(xì)胞4.53×109/L、血紅蛋白67g/L、血小板17×109/L。進(jìn)一步完善骨髓細(xì)胞學(xué)示增生減低，G=11.5%，E=0.5%，原始細(xì)胞81.5%。患者骨髓干抽，送外周血免疫分型示：異常細(xì)胞約占全部有核細(xì)胞23.2%，表達(dá)CD13、CD19、CD22、CD34、cCD79adim、CD81、CD123、HLA-DRbri、TdT，部分表達(dá)CD10、CD33、CD66c，考慮為異常幼稚B淋巴細(xì)胞伴髓系表達(dá)可能性大；異常細(xì)胞約占全部有核細(xì)胞7.7%，表達(dá)CD13、CD34、CD81、CD117、CD123、HLA-DR、MPO，部分表達(dá)CD38，少部分表達(dá)CD33，CD45/SSC圖上位于原始細(xì)胞區(qū)域，考慮為異常原始細(xì)胞表達(dá)部分髓系標(biāo)記。骨髓病理檢查結(jié)果：骨髓造血組織增生低下，粒系與紅系稀少，巨核細(xì)胞未見(jiàn)，網(wǎng)狀纖維不增加，另見(jiàn)多量小圓細(xì)胞浸潤(rùn)，考慮淋巴細(xì)胞來(lái)源CD20（+）。白血病43種融合基因篩查示BCR-ABL1融合基因（P190型）陽(yáng)性、（P210型）陰性。染色體核型分析檢測(cè)結(jié)果：46，XX，t（9；22）（q34；q11）。白血病相關(guān)基因突變檢測(cè)并未檢測(cè)到基因突變或低于檢出下限。綜上診斷：MPAL伴BCR-ABL融合基因（P190型）陽(yáng)性。

于2021年9月27日行DVCD方案（環(huán)磷酰胺1000mg?d1、d15，長(zhǎng)春地辛4mg?d1、d8、d15、d22，柔紅霉素60mg?d1～3、d15～16，地塞米松10mg?d1～28）化療，化療后出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制、消化道出血及嚴(yán)重感染，予以對(duì)癥支持治療好轉(zhuǎn)后出院。2021年10月30日返院血常規(guī)示白細(xì)胞5.29×109/L、血紅蛋白62g/L、血小板計(jì)數(shù)106×109/L。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果示原始細(xì)胞17%。由于患者誘導(dǎo)化療后骨髓抑制較重，于11月1日行達(dá)沙替尼片（100mg口服1次/日）+VP方案（長(zhǎng)春地辛4mg?d1、d8，地塞米松10mg?d1～14）聯(lián)合化療。2021年11月25返院血常規(guī)示白細(xì)胞2.81×109/L、血紅蛋白66g/L、血小板145×109/L。骨髓細(xì)胞學(xué)評(píng)估為AL-完全緩解率（complete?remission，CR）骨髓象，骨髓MRD陰性。于2021年11月27日行Hyper-CVAD的A方案（環(huán)磷酰胺400mg，Q12h，d1～4，吡柔比星70mg?d4，長(zhǎng)春地辛4mg?d4、d11，地塞米松40mg?d1～4、d11～14）及B方案（甲氨蝶呤1450mg?d1，阿糖胞苷1.5g/12h，d2～3）化療交替進(jìn)行，共3個(gè)周期的化療，每次評(píng)估均為CR骨髓象。期間分別給予3次腰椎穿刺及鞘注術(shù)（阿糖胞苷50mg、地塞米松5mg）預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。

2022年3月31日返院后血常規(guī)示白細(xì)胞4.23×109/L、血紅蛋白80g/L、血小板146×109/L。評(píng)估為CR骨髓象。骨髓MRD陰性。BCR-ABL1（P190）融合基因定量檢測(cè)陰性。于2022年4月2日行CAOP方案（環(huán)磷酰胺1100mg?d1，阿糖胞苷100mg?Q12h?d1～7，地塞米松10mg?d1～d7，長(zhǎng)春地辛4mg?d1、d8）聯(lián)合化療，并于2022年4月1日及7日行腰穿及鞘注術(shù)。2022年4月29日評(píng)估為CR骨髓象，骨髓MRD陰性。經(jīng)患者及家屬同意后擬行異基因造血干細(xì)胞移植，患者與其胞弟HLA位點(diǎn)5/10相合，ABO血型相同。排除移植禁忌證，于2022年5月12日開(kāi)始行mBuCy?+ATG?+TKI方案（阿糖胞苷、白消安、環(huán)磷酰胺、ATG、司莫司汀、達(dá)沙替尼）預(yù)處理；并分別于2022年5月23日、24日輸注供者外周血造血干細(xì)胞懸液共420ml，單個(gè)核細(xì)胞計(jì)數(shù)15.87×108/kg，CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)4.44×106/kg，并予以短程甲氨蝶呤+嗎替麥考酚酯+環(huán)孢素預(yù)防移植物抗宿主病，+14d血小板植入，+15d中性粒細(xì)胞植入，于2022年7月19日復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)示AL治療后紅系增生骨髓象，原始細(xì)胞為0。骨髓MRD陰性。骨髓嵌合度100%。隨訪至2022年9月。

2??討論

MPAL是有淋系和髓系抗原標(biāo)志共同表達(dá)或骨髓同時(shí)有淋系和髓系兩類原始細(xì)胞，是一種特異性很強(qiáng)的少見(jiàn)類型急性白血病，可分為雙表型和雙系列型。SEER數(shù)據(jù)報(bào)告MPAL的年發(fā)病率為0.35例/100萬(wàn)人每年，與急性髓系白血病（acute?myeloid?leukemia，AML）、急性淋巴細(xì)胞白血病（acute?lymphoblastic?leukemia，ALL）相比，預(yù)后更差[2]。MPAL可發(fā)生在成人及兒童中，以成人多見(jiàn)，其診斷主要結(jié)合臨床表現(xiàn)、骨髓細(xì)胞學(xué)形態(tài)、細(xì)胞免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)以及分子生物學(xué)檢查來(lái)共同判定。目前國(guó)內(nèi)外診斷MPAL以歐洲白血病免疫分型協(xié)作組（European?Collaborative?Group?on?Leukemia?Immunotyping，EGIL）及2016年世界衛(wèi)生組織（World?Health?Organization，WHO）急性白血病分類分型標(biāo)準(zhǔn)較常用[1]。

MPAL患者臨床上多表現(xiàn)為貧血、感染、出血、白細(xì)胞增多或多種浸潤(rùn)等癥狀。細(xì)胞形態(tài)學(xué)是診斷白血病的基礎(chǔ)，但具有一定的局限性及主觀性。對(duì)于細(xì)胞體積大小懸殊、染色差異明顯或形態(tài)不一的白血病細(xì)胞同時(shí)存在時(shí)，應(yīng)考慮MPAL可能。研究顯示，從細(xì)胞形態(tài)來(lái)看，AML患者以M1、M2多見(jiàn)，ALL患者以L2多見(jiàn)[3]。細(xì)胞免疫表型對(duì)白血病的診斷也尤為重要，是采用流式細(xì)胞學(xué)技術(shù)對(duì)白血病相關(guān)的免疫學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)。而流式細(xì)胞術(shù)是通過(guò)對(duì)細(xì)胞核特定生物大分子進(jìn)行分析，來(lái)準(zhǔn)確判定白血病分類、來(lái)源及分化狀況，提升白血病分型準(zhǔn)確性和診斷敏感度，有較高特異性[4]。臨床上根據(jù)EGIL積分標(biāo)準(zhǔn)和/或Catovsky積分標(biāo)準(zhǔn)，可將MPAL分為B/T型、B/M型、T/M型或B/T/M表型。楊春燕等[5]研究證實(shí)，MPAL的免疫分型上以B/M型和T/M型多見(jiàn)，B/T型及M/B/T亞型相對(duì)少見(jiàn)。本案例患者采用EGIL積分標(biāo)準(zhǔn)，顯示B淋系積分>2分，髓系積分>2分，符合B/M型MPAL。細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)對(duì)白血病的診斷是非常必要的。當(dāng)存在同時(shí)具有髓系和淋系特征的異常染色體時(shí)可考慮為MPAL。目前MPAL并沒(méi)有特有的異常染色體核型。但大多數(shù)MPAL患者存在細(xì)胞遺傳學(xué)異常，如Ph+、MLL基因重排及復(fù)雜核型[6]。以Ph染色體最為常見(jiàn)，基因突變檢出率高。對(duì)于Ph陽(yáng)性的MPAL患者預(yù)后一般較差，復(fù)發(fā)通常是其主要死因[7]。本例患者合并有BCR-ABL1融合基因陽(yáng)性，也提示該患者生存期短且易復(fù)發(fā)。

MPAL患者預(yù)后很差，與AML或ALL患者相比，其死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。關(guān)于MPAL目前尚無(wú)統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)外有回顧性研究顯示ALL樣方案（Hyper-CVAD方案）可提高緩解率及遠(yuǎn)期生存率[8]。國(guó)內(nèi)也有個(gè)案報(bào)道，Hyper-CVAD方案治療Ph陽(yáng)性的成人MPAL患者，提高了安全性及有效性[9-10]。楊春燕等[5]回顧性分析82例急性混合型白血病患者，分別采用3種不同誘導(dǎo)治療方案，即混合樣方案（I/D/MA+VP方案、VDLP+Ara?C方案）、ALL樣方案（VDLP、VDCP、VDCLP）、AML樣方案（IA、DA、MA等方案），其完全緩解率（complete?remission，CR）分別為66.7%、51.9%、16.7%，結(jié)果表明混合樣及ALL樣方案較AML樣方案CR率更高，并且誘導(dǎo)緩解后的異基因造血干細(xì)胞移植可明顯提高患者的遠(yuǎn)期生存率。

由于地西他濱對(duì)淋巴樣白血病和髓樣白血病都有效，在老年患者中具有良好的安全性和耐受性。國(guó)外有1例采用地西他濱單藥（20mg/m2，d1～5）治療化療耐受性差的MPAL患者，有一定效果[11]。對(duì)于Ph+MPAL可給予酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine?kinase?inhibitors，TKI），研究顯示，伊馬替尼（400mg/d或600mg/d）或達(dá)沙替尼（100mg/d）與標(biāo)準(zhǔn)的多種藥物聯(lián)合使用，在一定程度上提高了生存期，但仍需臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步探究[12]。劉黔偉[13]的研究結(jié)果顯示化療+伊馬替尼組與傳統(tǒng)化療組的CR率分別為81.0%和54.6%，表明傳統(tǒng)化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)用TKI有一定效果。造血干細(xì)胞移植仍是目前治療白血病最有效的方法。

由于樣本量和患者因素的變化，一些研究支持誘導(dǎo)緩解后進(jìn)行造血干細(xì)胞移植優(yōu)于單純化療，而另一些研究則指出兩者之間沒(méi)有區(qū)別[14-15]。也有研究建議有合適供者的MPAL患者采用造血干細(xì)胞移植（hematopoietic?stem?cell?transplantation，HSCT）鞏固治療[16]，有良好的存活率。復(fù)發(fā)是移植失敗的主要原因，且移植后復(fù)發(fā)患者的治療方案選擇有限，預(yù)后則更差。薛松等[17]采用CD38單抗Daratumumab（16mg/kg）成功治療1例異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的MPAL患者，為此類患者提供了新的治療方向。因此，對(duì)于MPAL患者化療緩解后行造血干細(xì)胞移植，其遠(yuǎn)期獲益尚不明確，需更多臨床實(shí)踐來(lái)證實(shí)。另根據(jù)MPAL的甲基化譜系分為ALL型MPAL和AML型MPAL，選擇相應(yīng)的治療方案緩解率較高[18]。

本文報(bào)道1例B/M型MPAL并伴有BCR-ABL1融合基因（P190型）陽(yáng)性，主要是通過(guò)綜合其臨床表現(xiàn)、骨髓細(xì)胞學(xué)形態(tài)、流式細(xì)胞學(xué)分析、染色體及融合基因篩查來(lái)明確診斷的。對(duì)于BCR-ABL陽(yáng)性MPAL患者，通常選擇傳統(tǒng)化療方案聯(lián)合TKI抑制劑。本文患者經(jīng)ALL方案聯(lián)合達(dá)沙替尼治療后形態(tài)學(xué)完全緩解，提高了白血病細(xì)胞的清除效率，這與既往研究結(jié)果相似。本例患者在緩解后行造血干細(xì)胞移植，移植效果較好。但對(duì)于MPAL患者，移植后復(fù)發(fā)較常見(jiàn)，需繼續(xù)對(duì)患者進(jìn)行隨訪，其遠(yuǎn)期療效仍有待進(jìn)一步觀察。

MPAL是一類罕見(jiàn)且具有高度異質(zhì)性的特殊類型急性白血病，其臨床生物學(xué)特征復(fù)雜，復(fù)發(fā)率高、生存率低、預(yù)后較差。對(duì)于MPAL患者，需根據(jù)患者年齡、一般情況、基因突變、預(yù)后核型、合并癥等多因素來(lái)綜合考慮，選擇合適的治療方案。研究顯示，混合樣或ALL樣方案進(jìn)行治療緩解率較高，且誘導(dǎo)化療后序貫HSCT可提高患者的遠(yuǎn)期生存。對(duì)于MPAL患者來(lái)說(shuō)，復(fù)發(fā)仍是主要死因，條件允許的情況下應(yīng)盡早移植?？傊?，MPAL的治療成功的案例有不少，但總體治療結(jié)果并沒(méi)有明顯改善，遠(yuǎn)期預(yù)后仍需開(kāi)展大量前瞻性、多中心性臨床研究來(lái)證實(shí)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–02–22）

（修回日期：2023–11–24）