貝伐珠單抗聯合卡培他濱維持對晚期結腸癌患者預后的影響

胡麗霞, 汪 超

(安徽醫科大學附屬巢湖醫院腫瘤內科, 安徽 巢湖 238000)

結腸癌發病率和死亡率在近年來呈上升趨勢,死亡率高居第二。晚期結腸癌患者由于局部晚期或存在轉移灶,治療難度較大,預后較差,因此尋求有效且安全的治療策略對于改善晚期結腸癌患者的生存和生活質量具有重要意義。近年來,靶向治療作為一種新型抗腫瘤治療手段,逐漸成為晚期結腸癌治療的重要組成部分。貝伐珠單抗是一種人源化單克隆抗體,通過阻斷腫瘤血管新生抑制腫瘤生長,貝伐珠單抗聯合化療方案作為晚期結腸癌一線治療,可延長患者的總生存期和無病生存期。然而,長期使用貝伐珠單抗可能導致毒副反應累積,影響患者的生活質量和治療依從性。為了延長晚期結腸癌患者生存期,提高生存質量,學者提出了維持治療的概念,即是在一線治療獲益后,繼續采用初始化療方案中的某種藥物,或是與初始化療藥物無交叉耐藥的其他藥物進行治療,直至疾病進展[1]。卡培他濱是一種口服熒光嘧啶類抗腫瘤藥物,作用于腫瘤細胞的DNA合成,具有較好的抗腫瘤活性,作為維持治療用藥,在緩解患者癥狀、延長生存時間方面顯示出一定的優勢。本研究旨在探討貝伐珠單抗聯合卡培他濱作為晚期結腸癌一線治療后的維持治療策略,評估其近遠期療效和安全性,報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：對2017年1月至2019年1月期間我院101例晚期結腸癌患者的病例資料進行回顧性分析,所有患者均接受5-氟尿嘧啶及卡培他濱為基礎的貝伐珠單抗聯合mFOLFOX6 或XELOX化療一線化療方案,其中42例一線化療后接受卡培他濱單藥維持治療,納入對照組,59例接受貝伐珠單抗聯合卡培他濱維持治療,納入觀察組。納入標準：年齡18～75歲;經病理確診右半結腸癌,或KRAS或NRAS或BRAF突變的左半結腸癌;TNM分期為IV期;完成貝伐珠單抗聯合mFOLFOX6/XELOX一線化療方案,且一線化療后經評估為穩定期(stable period,SD)或以上;預計生存期3個月以上;血常規、心肺肝腎功能評估符合化療標準;有1個以上可測量病灶;臨床、隨訪資料完整。排除標準：患有其他嚴重疾病,不耐受化療者;未按計劃完成治療、隨訪者。兩組一般臨床資料差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 一般臨床資料比較

1.2治療方法：均予以貝伐珠單抗(生產企業：瑞士羅氏制藥公司;規格：0.1 g;注冊證號：S20100023)聯合mFOLFOX6或XELOX一線化療方案,貝伐珠單抗劑量為5mg/kg(聯合mFOLFOX6)或7.5mg/kg(聯合XELOX)。mFOLFOX6 8～12個周期或XELOX 6個周期后,經評估均為穩定期或以上。對照組52例患者一線化療后接受卡培他濱單藥維持治療,卡培他濱(生產企業：上海羅氏;規格0.5 g;國藥準字：H20073024)1250mg/m2次,2次/d(早晚餐后30min)口服,14d后休息7d為1周期。觀察組予以貝伐珠單抗聯合卡培他濱維持治療：貝伐珠單抗7.5mg/kg次靜脈滴注;卡培他濱1250mg/m2次,2次/d(早晚餐后30min)口服,14d后休息7d為1周期。所有患者3周后復查,若病灶穩定或縮小則繼續化療,直至病情進展或毒副反應無法耐受(毒副反應在患者可耐受范圍內,可通過藥物或其他支持性干預來緩解癥狀,或適當調整藥物劑量、延長給藥間隔,若毒副反應無法耐受,則立即停止治療)。

1.3觀察指標：比較兩組患者維持治療時間、疾病控制時間,治療前后Karnofsky功能狀態評分(KPS)、美國東部腫瘤協作組體力狀態評分(ZPS),血清腫瘤標志物[癌胚抗原(CEA)、唾液酸化鹽藻戊糖(CA199)、胃癌抗原(CA724)]水平,毒副反應以及遠期預后。①維持治療時間和疾病控制時間：維持治療時間是指患者接受維持治療的總時長,疾病控制時間是指患者在治療期間疾病保持穩定或不惡化的時間。②KPS評分：從患者體征、癥狀、生活自理能力等方面評估患者恢復狀況,總分100分,分值越低則狀態越差[2]。③ZPS評分：從患者體力、癥狀等方面對患者狀態進行評分,總分5分,分值越高則體力越差。④腫瘤標志物：取空腹靜脈血,離心分離血清,采用電化學發光免疫分析儀進行測定。⑤毒副反應：參照國際癌癥研究所相關標準(NCI-CTC2.0)[3]。⑥遠期預后：分別繪制兩組患者的Kaplan-Meier生存曲線,總生存期是從患者接受維持治療為起始時間,患者死亡(因任何原因)為終點時間進行計算,無病生存期是以患者接受維持治療為起始時間,與疾病進展或死亡(以先發生的為準)為終點時間進行計算,在隨訪期間定期進行影像學檢查,如CT、MRI等,評估臨床癥狀,監測疾病進展。

1.4統計學方法：采用統計學軟件SPSS 22.0進行數據分析,計數資料以n(%)表示,組間比較采用χ2檢驗,等級資料比較采用秩和檢驗;計量資料以均數±標準差表示,同組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗,組間比較采用獨立樣本t檢驗;采用Kaplan-Meier生存分析,繪制兩組患者的生存曲線,并采用Log-rank檢驗進行比較;以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1維持治療時間和疾病控制時間比較：觀察組維持治療時間、疾病控制時間均大于對照組(P<0.05),見表2。

表2 維持治療時間和疾病控制時間比較

2.2KPS、ZPS評分比較：兩組治療前KPS、ZPS評分差異均無統計學意義(P>0.05),兩組KPS均較治療前升高,ZPS均較治療前降低,觀察組變化幅度均大于對照組(P<0.05),見表3。

表3 KPS ZPS評分比較分)

2.3腫瘤標志物水平比較：兩組治療前CEA、CA199、CA724水平差異均無統計學意義(P>0.05),兩組血清CEA、CA199、CA724水平均較治療前降低,觀察組變化幅度均大于對照組(P<0.05),見表4。

表4 血清腫瘤標志物水平比較

2.4毒副反應比較：兩組均無治療相關死亡,觀察組均順利完成治療,不良反應主要包括手足綜合征、粒細胞減少、胃腸道反應、肝功能損害、乏力、高血壓,均以Ⅰ～Ⅱ級并發癥為主,經對癥治療后均得以緩解,兩組并發癥發生情況差異無統計學意義(P>0.05),詳見表5。

表5 毒副反應情況比較(n)

2.5遠期預后比較：觀察組中位生存時間、無病中位生存時間分別為30個月、27個月,對照組中位生存時間、無病中位生存時間分別為22個月、11個月,觀察組總生存率高于對照組(χ2=7.690,P=0.006),見圖1。

圖1 兩組生存曲線

3 討 論

晚期結腸癌患者由于病情晚期或存在轉移灶,治療難度較大,預后較差。對于這些患者,主要采取個體化、綜合治療,以姑息化療延長生存時間為主要治療措施[4]。化療的毒副作用不可避免,而長時間的化療不僅造成毒副作用積累,還使藥物敏感性下降,而中斷治療則會使療效明顯下降[5]。為了改善患者生活質量,維持治療逐漸成為晚期結腸癌的治療方向之一。本研究探討了貝伐珠單抗聯合卡培他濱維持治療的療效和安全性,旨在為晚期結腸癌的個體化治療提供新的思路。

本研究發現,采用貝伐珠單抗聯合卡培他濱維持治療的觀察組患者平均疾病控制時間為13.16個月,顯著優于采用卡培他濱單藥維持治療的對照組平均疾病控制時間9.43個月。此外,觀察組患者的KPS和ZPS評分較對照組改善更為顯著,表明聯合維持治療方案可延長疾病控制時間,且患者的生活質量得到改善,與既往研究[6]結論一致。維持治療是指在一段時間的高強度化療達到最佳腫瘤控制效應后,停用治療方案中毒性大的藥物,穿插以低強度化療,以延緩疾病進展,同時使患者保持良好的體力狀態以耐受更多治療,獲得最大生存效益。理想的維持治療是有效且耐受性良好的。卡培他濱是一種氟尿嘧啶前體口服藥物,最終轉化為氟尿嘧啶,其細胞毒性作用具有高選擇性,對正常組織細胞相對低毒[7]。貝伐珠單抗通過抑制血管內皮生長因子,阻斷腫瘤血管新生,從而抑制腫瘤生長[8]。此外,還可降低組織間隙壓,增強腫瘤組織局部藥物濃度,強化化療藥物的作用效果。貝伐珠單抗可作為維持治療的理想藥物,多項研究證實,一線化療結束后繼續應用貝伐珠單抗維持治療可使患者獲益[9]。

曾有研究將貝伐珠單抗與卡培他濱聯合應用于大腸癌一線治療后的維持治療,患者的無進展生存期明顯延長,且毒副作用無顯著增加,證實了該治療模式的合理性[10]。消化道腫瘤標志物CEA、CA199、CA724在結腸癌的診斷及療效評價中具有重要參考價值,本研究發現,兩組患者血清CEA、CA199、CA724均較治療前降低,且觀察組顯著低于對照組,表明貝伐珠單抗聯合卡培他濱維持治療可改善療效。貝伐珠單抗無典型的化療藥物毒性作用,卡培他濱的毒性作用主要體現在手足綜合征、皮膚色素沉著等方面,且多為Ⅰ～Ⅱ級,對生活狀態影響較小。本研究中,兩組不良反應主要包括手足綜合征、粒細胞減少、胃腸道反應、肝功能損害、乏力,均以Ⅰ～Ⅱ級并發癥為主,經對癥治療后均得以緩解,無患者因無法耐受而放棄治療,且兩組患者各毒副反應發生率差異無統計學意義,提示與卡培他濱單藥維持治療相比,貝伐珠單抗聯合卡培他濱維持治療并不會增加毒副作用,證實了其安全性。根據本研究結果,兩組在維持治療后的生存獲益存在顯著差異,從生存指標來看,觀察組總生存率高于對照組,證實貝伐珠單抗聯合卡培他濱維持治療可使患者獲得更好的疾病控制和生存獲益。

綜上所述,晚期結腸癌一線治療至疾病控制后,采用貝伐珠單抗聯合卡培他濱維持治療可改善療效和遠期生存情況,同時毒副作用輕微。本文受限于樣本量,結果可能存在一定偏倚,未來尚需開展前瞻性隨機對照研究以驗證結論。