C反應蛋白/白蛋白比值與維持性血液透析患者心血管事件風險的關系

母元梅 趙佳圓 張瑩

1貴州茅臺醫院腎內科（貴州仁懷 564500）；2廣州醫科大學第二臨床學院（廣州 510030）；3廣州醫科大學附屬第二醫院腎內科（廣州 510260）

心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）是維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者最常見最嚴重的并發癥，也是導致MHD 患者高住院率和病死率的主要原因［1］。因此識別具有高心血管事件風險的MHD 患者并進行及時有效的干預，成為降低MHD 患者住院率和病死率的關鍵問題。研究［2］顯示炎癥作為慢性腎臟病與CVD之間的重要節點，參與并介導慢性腎臟病患者心血管并發癥的發展。這個過程常伴有陽性急性期蛋白升高（如C 反應蛋白）和陰性急性期蛋白減少（如血清白蛋白）［3］，故臨床中常用C 反應蛋白和白蛋白作為炎癥標志物。C 反應蛋白/白蛋白比值（C-reactive protein to albumin ratio，CAR）作為近年來研究的新型炎癥指標，在多種炎癥相關性疾病的預后中有良好的預測價值［4-7］，但其與MHD 患者心血管事件風險的關聯性研究尚缺乏報道。本研究擬通過基于廣義傾向性得分加權的Cox 比例風險回歸模型校正潛在混雜因素的影響，探討CAR與MHD 患者心血管事件風險是否存在更接近因果的相關性，以期幫助臨床工作者識別具有高心血管風險的MHD 患者及個體化醫療干預，提高血液透析患者整體生存質量。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2016年8月至2019年12 月在廣州醫科大學附屬第二醫院血液凈化中心進行MHD 治療的患者。入選標準：透析齡≥ 3 個月；年齡≥ 18 歲。排除標準：（1）臨床資料不完整；（2）既往有腎移植或腹膜透析史；（3）有活動性炎癥、創傷、手術或伴有嚴重肝功能損害疾病；（4）嚴重心腦血管疾病，如急性冠脈綜合征、急性心力衰竭、惡性心律失常、腦卒中等；（5）自身免疫性疾病活動期或使用激素、免疫抑制劑者；（6）惡性腫瘤。所有入選的MHD 患者均采用碳酸氫鹽透析液，一次性聚砜膜透析器，膜面積1.5 m2，血流量180～250 mL/min，透析液流量500 mL/min，透析時長10～12 h/周。抗凝劑選用肝素鈉注射液或低分子肝素。透析具體方案由血透室專業臨床醫師根據患者具體情況進行調整，所有患者用藥根據臨床診療指南。本研究經廣州醫科大學附屬第二醫院倫理委員會批準（編號：2020-ks-YJS-08）。

1.2 觀察指標收集所有MHD 患者開始透析時的人口學基線資料，包括：年齡、性別、體質量指數、收縮壓、飲酒史，吸煙史、合并癥、原發病因和隨訪截止時間內MHD 患者發生的具體心血管事件及時間等。透析3 個月后的基線血常規、生化、甲狀旁腺激素，單室尿素清除率（spKt/V）等實驗室指標，CAR 通過計算C 反應蛋白與白蛋白比值所得。所有臨床資料均來自于廣州醫科大學附屬第二醫院臨床病例系統和檢驗系統。

1.3 研究終點和心血管事件定義本研究的終點事件為MHD 患者自開始透析后首次或新發生的心血管事件或轉腹膜透析、腎移植、轉其他血透中心、出院或失訪，隨訪截止日期為2021年3 月31日。其中心血管事件定義為臨床病歷中記錄的患者因急性心肌梗塞，不穩定型心絞痛、充血性心力衰竭、短暫性腦缺血發作、腦卒中、經皮冠狀動脈介入治療、外周動脈硬化、心血管死亡等引起的住院事件［8］。

1.4 統計學方法統計軟件R（Version 4.1.1；R Core Team，2021）用于統計描述與推斷，正態分布計量資料采用均數±標準差表示，采用獨立樣本t檢驗；非正態分布計量資料采用M（P25，P75）表示，采用Z檢驗；計數資料采用例（%）表示，高CAR 組與低CAR組的特征比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制170 例MHD 患者出現心血管事件的概率。基于廣義傾向性得分加權（generalized propensity score weighting，GPSW）的Cox 比例風險回歸模型用于估計CAR 與MHD 患者出現心血管事件風險的關聯。其中，廣義傾向性得分為給定協變量條件下CAR 每個具體取值的條件概率，該值越大提示對應個體的協變量與暴露因素CAR 的相關性越強，該個體用于估計暴露結局關聯時更容易為結論帶來偏倚，從而在建立模型時應該給予傾向性得分取值較大的個體更小的權重。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床特征描述本研究共納入符合標準的研究對象170 例，年齡為21～95 歲，平均年齡為（62.30±15.76）歲，其中男110 例（占64.7%），女60 例（占35.3%）。170 例患者CAR 的中位數及四分位數間距為0.062 5（0.022 6，0.151 2），64 例MHD 患者發生心血管事件（占37.6%），見表1。

表1 MHD 患者一般臨床特征描述Tab.1 Description of general clinical characteristics for patients with MHD

2.2 MHD患者出現心血管事件的風險描述170例MHD 患者在1、2、3、4、5年未發生心血管事件的概率分別為0.865、0.756，0.601、0.475、0.475，見表2，圖1。

圖1 MHD 患者心血管事件的Kaplan-Meier 描述Fig.1 The Kaplan-Meier survival probability of cardiovascular events among patients with MHD

表2 MHD 患者未發生心血管事件的概率描述Tab.2 The probability of free of cardiovascular events followed on each year

2.3 低CAR組與高CAR組患者的特征比較根據CAR 中位數將MHD 患者分為低CAR（≤ 0.062 5）和高CAR（＞0.062 5）兩組，低CAR 組與高CAR 組患者的特征比較結果顯示：兩組患者的年齡、原發性腎小球腎炎患病率、血紅蛋白、白蛋白、鉀、spKt/V組間差異有統計學意義。見表3。

表3 低CAR 組與高CAR 組患者的特征比較Tab.3 Comparison of characteristics between the low CAR group and high CAR groups ±s

表3 低CAR 組與高CAR 組患者的特征比較Tab.3 Comparison of characteristics between the low CAR group and high CAR groups ±s

注：BMI為體質指數；PTH為甲狀旁腺激素；spKt/V為單室尿素清除率；CAR為C反應蛋白/白蛋白比值；*P＜0.05

變量年齡（歲）性別［例（%）］男女BMI（kg/m2）收縮壓（mmHg）飲酒史［例（%）］吸煙史［例（%）］糖尿病［例（%）］心血管疾病史［例（%）］高脂血癥［例（%）］原發性腎小球腎炎［例（%）］糖尿病腎病［例（%）］良性小動脈性腎硬化癥［例（%）］多囊腎［例（%）］梗阻性腎病［例（%）］血紅蛋白（g/L）血小板計數（×109/L）白蛋白（g/L）鉀（mmol/L）鈉（mmol/L）校正鈣（mmol/L）磷（mmol/L）PTH（pg/mL）spKt/V CAR低CAR組（n=86）59.33±15.65高CAR組（n=84）65.35±15.37 t/Z/x2 值-2.530 0.722 P值0.012*0.395 53（61.6）33（38.4）22.39±3.72 155.74±25.33 10（11.6）25（29.1）36（41.9）31（36.0）21（24.4）17（19.8）33（38.4）21（24.4）3（3.5）6（7.0）115.72±23.91 197.36±70.44 39.66±3.64 4.88±0.87 138.04±4.07 2.19±0.22 1.93±0.53 365.55±444.79 1.12±0.52 0.023（0.010，0.036）57（67.9）27（32.1）23.18±4.12 153.92±25.98 7（8.3）28（33.3）42（50.0）41（48.8）20（23.8）5（6.0）33（39.3）29（34.5）2（2.4）5（6.0）103.86±22.24 218.70±73.37 36.56±4.30 4.56±0.70 138.08±3.50 2.25±0.19 1.83±0.60 273.73±264.11 0.98±0.28 0.154（0.092，0.394）0.189 0.643 0.474 0.549 0.287 0.092 0.926 0.007*0.903 0.148 1.000 0.786 0.001*0.055＜0.001*0.009*0.945 0.066 0.270 0.103 0.040*＜0.001*-1.320 0.464 0.512 0.360 1.134 2.835 0.009 7.199 0.015 2.090＜0.001 0.074 3.348-1.935 5.078 2.650-0.069-1.853 1.106 1.641 2.065-11.260

2.4 基于廣義傾向性得分加權的CAR 與MHD患者出現心血管事件風險的關聯

2.4.1 GPS（generalized propensity score）模型構建結合臨床研究背景，本研究將混雜因素、單獨與結局變量相關的主要因素納入GPS 估計模型，納入的協變量主要為表3 中的所有變量。GPS 模型的構建主要基于一般線性模型，即將協變量作為一般線性模型中的自變量，CAR 作為一般線性模型中的因變量，構建出基于自變量的CAR 估計模型。根據估計的170 例MHD 患者的CAR 預測值進一步計算每個值對應的概率密度，即得到GPS。本研究估計的GPS 的概率密度函數的分布，見圖2。

圖2 廣義傾向性得分估計值的概率密度分布Fig.2 The density distribution for estimated generalized propensity score

2.4.2 基于GPS 加權前后的協變量均衡性將上述GPS進行逆概率加權，即給予GPS值越大的個體更小的權重，權重分布的概率密度函數，見圖3。隨后分別計算加權前、后協變量與暴露因素的相關系數。本研究結果顯示加權前協變量與暴露因素的相關系數均值為0.112，加權后協變量與暴露因素的相關系數均值為0.089（＜0.1），說明加權后協變量達到均衡，單個協變量加權前后的相關系數，見表4，圖4。

圖3 廣義傾向性得分逆概率權重估計值的概率密度分布Fig.3 The density distribution for estimated generalized propensity score weighting

圖4 廣義傾向性得分加權前后協變量與CAR的相關系數Fig.4 The correlation coefficient of the covariate before and after weighting

表4 廣義傾向性得分加權前與加權后CAR 與協變量的相關系數Tab.4 The correlation coefficient between CAR and covariates before and after generalized propensity score weighting

2.4.3 基于GPSW 的Cox 回歸模型通過上述GPSW 構建的偽人群進一步估計CAR 與心血管事件風險的關系，見表5。基于GPSW 的Cox 回歸模型與未加權的Cox 回歸模型的結果相似。

表5 基于廣義傾向性得分加權的CAR 與心血管事風險的相關關系Tab.5 The association between CAR and cardiovascular event based on generalized propensity score weighting

3 討論

慢性腎臟疾病與CVD 常常共存，尤其是在接受血液透析治療的終末期腎病患者中CVD 的發病率更高，這部分患者通常預后不良［9］。除傳統的年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、脂質代謝紊亂等危險因素，氧化應激、微炎癥、低蛋白血癥、營養不良、貧血、鈣磷代謝紊亂、高甲狀旁腺激素等非傳統因素在透析患者CVD的發病機制中也起重要作用［10］。越來越多的研究［11-12］表明慢性炎癥在透析患者的CVD 發生發展中起重要作用，所以臨床常用炎癥標志物來預測透析患者的不良預后。炎癥標志物對心血管事件的發生具有獨立于常規危險因素的預后價值，有助于識別心血管事件高風險人群［13］。C 反應蛋白是一種經典的急性時相反應蛋白，靈敏度高，是反應MHD 患者炎癥狀態的可靠標志物，是心血管風險的獨立預測因子［14］。血清白蛋白不僅能反映機體營養狀態，作為陰性急性期蛋白，還能反映機體的炎癥狀態，低白蛋白血癥是MHD 患者心血管事件死亡強預測因子［15］。因C 反應蛋白和白蛋白受臨床因素影響較多，故單一因素的預測價值可能有限。CAR 綜合了炎癥和營養指標，可能是影響MHD 患者心血管事件的一個重要影響因素。

本研究分析了170 例MHD 患者的心血管事件風險與CAR 的關聯性，在采用廣義傾向性得分加權校正潛在混雜因素、單獨與結局變量可能相關的因素后，CAR 與MHD 患者心血管事件風險仍然存在顯著的正相關關系。即CAR 比值越高，MHD患者發生心血管事件風險也越高。這提示CAR 升高可能是患者出現心血管事件的一個重要影響因素。SATILMIS 等［16］的研究表明，CAR 作為兩種炎癥生物標志物的結合是造影劑腎病發展的更準確的預測指標。在一項納入2 437 例首次接受經皮冠狀動脈介入治療的ST 段抬高型心肌梗死患者的研究中發現，CAR 是全因死亡的獨立預測因子且預測性能優于單一的C 反應蛋白或白蛋白［17］。CAR 同樣是嚴重外周動脈疾病的獨立預測因子［18］。這些研究結果與本研究得出CAR 與MHD患者心血管事件風險呈顯著正相關結論是相吻合的。MHD 患者體內普遍存在持續的、潛在的、低程度的微炎癥反應已成為共識，這種微炎癥與動脈硬化、心血管事件的發生有關［19］，而營養不良的患病率則高達30.0%～66.7%［20］。在一項關于CAR與MHD患者前6個月死亡風險的研究中顯示，血液透析開始時高CAR 與透析前6 個月死亡風險增加顯著相關，CVD 為主要死因，研究強調了炎癥和營養不良在MHD 患者預后中的重要性［21］。1999年STENVINKEL 等［22］首次提出在尿毒癥患者中存在營養不良-炎癥-動脈粥樣硬化綜合癥，該研究闡述了三者在慢性腎衰竭患者中相互關聯，而炎癥在其中起關鍵作用。但另一項研究結果顯示MHD患者隨著透析齡的增加，C 反應蛋白的水平逐漸下降，營養狀態得到改善，C 反應蛋白與白蛋白水平呈顯著負相關，低白蛋白水平相較于高C反應蛋白水平更影響血液透析患者的預后［23］。這種差異可能是由于觀察性研究缺乏絕對的隨機對照，研究對象的混雜因素分布不均衡可能導致結果產生偏倚。近期有研究發現抗炎治療可能使心血管獲益。秋水仙堿是臨床治療痛風及心包炎的抗炎藥，研究［24］發現每日小劑量的秋水仙堿可使缺血性心血管事件的風險顯著降低。美國CANTOS研究結果［25］顯示，卡那單抗是一種靶向白細胞介素-1β 單克隆抗體，可將心肌梗死后心血管不良事件減少15%。阿司匹林作為經典的非甾體抗炎藥，廣泛用于心血管疾病預防和治療，但在一項最新綜述中發現，抗血小板藥物可以減少心肌梗死風險，但似乎不能減少慢性腎臟病患者和透析患者的全因和心血管死亡，這可能與阿司匹林增加大出血風險有關［26］。本研究采用廣義傾向性得分加權得到更接近因果的結論，提示CAR 升高可能是患者出現心血管事件的一個重要影響因素。這將對臨床工作者制定MHD 患者的個體化醫療干預方案提供啟示。此外，本研究將為CAR 納入心血管事件風險評估或臨床風險預測模型提供理論補充。

本研究是單中心研究，入組樣本量偏小，所控制的混雜因素有一定的局限性，下一步需要擴大研究樣本量，延長隨訪時間，納入更多與結局變化相關的因素進行探討，使研究更加細致。此外，回顧性研究可能存在一定偏倚，未來尚需多中心多樣本前瞻性研究加以驗證。

綜上所述，CAR 與MHD 患者心血管事件風險存在顯著正相關關系，炎癥和營養不良是導致MHD患者CVD 發生進展的重要危險因素，與MHD 患者臨床預后密切相關。CAR 是一種簡單、經濟、有效，且便于推廣的復合指標，將CAR 納入MHD 患者心血管事件風險的評估，對臨床工作者識別具有高危心血管事件風險的患者，進行風險分層和醫療決策的制定有重要意義。

【Author contributions】MU Yuanmei performed the study and wrote the article.ZHAO Jiayuan collected research data and analyzed the original results.ZHANG Ying designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.