多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑聯合免疫檢查點抑制劑治療標準治療方案失敗后晚期實體瘤患者的效果

梁丹 易穎 黃為福 農先勝

廣西壯族自治區民族醫院/廣西醫科大學附屬民族醫院腫瘤科（南寧 530001）

惡性腫瘤是威脅居民身體健康的重大公共衛生問題，除血液腫瘤以外的惡性腫瘤歸為實體瘤，根據國家癌癥中心發布的最新的全國癌癥統計數據，2020年中國癌癥新發病例457 萬例，癌癥死亡人數300 萬，其中新發病例數前十的癌癥分別是：肺癌、結直腸癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、食管癌、甲狀腺癌、胰腺癌、前列腺癌、宮頸癌，這十種癌癥均為實體瘤，占新發癌癥數的78%，死亡人數前十的癌癥除了白血病以外均為實體瘤［1］。實體瘤治療是癌癥治療的難點之一，經過手術、放療和化療等標準方案治療后仍然有許多患者面臨復發、轉移和耐藥等問題，晚期實體瘤患者經過標準治療方案治療失敗后，由于缺乏有效的治療手段往往只能給予姑息及對癥治療或者中藥治療，患者的生存面臨極大的挑戰。因此，需要新的治療藥物延長這些患者的生存期。

近十年來，多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑（multi-target small molecule tyrosine kinase inhibitors，MTKIs）及免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在實體瘤的治療鄰域中突破了化療等傳統治療的療效，改變了實體瘤的治療格局。自從首個MTKIs 索拉菲尼被批準用于晚期腎細胞癌的治療［2］之后，各種MTKIs（安羅替尼、阿帕替尼、侖伐替尼等）不斷上市，被批準應用于晚期肺癌、晚期胃癌、肝癌、軟組織肉瘤、甲狀腺癌等實體腫瘤［3］。ICIs（如信迪利單抗、卡瑞麗珠單抗、納武利尤單抗）可顯著延長一線化療失敗復發轉移食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者的總生存期，可作為標準二線治療的選擇［4］。在其他晚期實體瘤的治療中ICIs 聯合化療也顯示出良好的效果。然而，單藥MTKIs 或ICIs 治療晚期實體瘤的效果有限，常聯合其他治療方法來提高抗腫瘤治療的效果［5-6］。MTKIs 與ICIs 聯合治療具有協同作用，其優勢在于既可以通過干擾信號通路抑制腫瘤的生長，也可以增強機體免疫反應，提高治療效果［7］。但MTKIs 聯合ICIs 治療經過標準治療方案失敗的晚期實體瘤患者的臨床療效及安全性尚需要更多的循證醫學證據來驗證。本研究回顧性分析了21 例采用MTKIs 聯合ICIs 來治療經過標準治療方案失敗后晚期實體瘤患者，旨在觀察該人群的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料從廣西民族醫院HIS 系統檢索2021年1 月至2023年1 月在廣西民族醫院腫瘤科住院的3 949 例腫瘤患者，共檢索出21 例經過≥ 二線標準治療方案失敗的晚期實體瘤患者，這些患者均為病理確診的晚期實體瘤患者，采用了MTKIs聯合ICIs的治療方案，年齡25～79歲，ECOG（eastern cooperative oncology group，美國東部腫瘤協作組）體力狀況評分：1～3 分?？山浛谶M食，有可測量病灶。血常規、肝功能、生化、凝血功能基本正常。所有患者治療前均簽署知情同意書接受MTKIs 聯合ICIs 的治療方案。本研究經廣西壯族自治區民族醫院醫學倫理委員會批準［編號：桂民醫倫審通字（2020）27 號］。

采用回顧性研究的方法觀察他們的臨床療效和安全性，主要的研究終點為疾病無進展生存期（progression-free survival，PFS），客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、次要研究終點為總生存時間（overall survival，OS）和不良反應（adverse event，AE）的發生情況。

1.2 治療方法MTKIs 藥物（安羅替尼/阿帕替尼/侖伐替尼/呋奎替尼）按標準劑量每日口服，聯合ICIs 藥物（替雷利珠單抗/信迪利單抗/卡瑞麗珠單抗）使用劑量按標準方案給予，治療周期為每21 天為一周期，直至出現不能耐受的不良反應或病情進展。

1.3 評估指標每2 個周期結束后進行CT/MRI影像學檢查評估療效，包括臨床癥狀、腫瘤標志物、CT/MRI 影像學檢查等。采用實體瘤療效評價標準RECIST（response evaluation criteria in solid tumors），標準評估療效：（1）完全緩解（complete response，CR）：為所有已知病灶消失，無新病灶出現至少維持4 周；（2）部分緩解（partial response，PR）：患者所有可測量的病灶，其最大病灶單徑總和縮小至30%，并無產生新病灶，且至少維持現狀達4 周以內；（3）穩定疾?。╯table response，SD）：病灶未達部分緩解或完全緩解、疾病進展標準，無新病灶出現至少維持6～8 周；（4）疾病進展（progressive disease，PD）：病灶增大20%，出現新的病灶。客觀有效率（objective response rate，ORR）=（完全緩解人數+部分緩解人數）/患者總人數，臨床疾病控制率（disease control rate，DCR）=（完全緩解人數+部分緩解人數+疾病穩定人數）/患者總人數。觀察其臨床無進展生存期、總生存期情況，分析臨床療效。無疾病進展生存期（PFS）：在患者首次用藥治療開始，有證據客觀證實患者疾病無進展之間的間隔。總生存期（OS）：患者首次用藥到由于任何原因死亡時間。同時，觀察患者不良反應發生情況。

1.4 統計學方法數據采用描述性統計分析。連續數據表示為平均值（standard error of the mean，SD）或中位數，四分位范圍視情況而定。分類數據以數字和百分比表示。ORR 和DCR 用相應的雙側95%置信區間（cofidence interval，CI）計算。采用Kaplan-Meier 法分析PFS 和OS。所有數據分析均采用統計分析軟件SPSS 27.0 處理數據。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線特征21 例晚期實體瘤患者中包括腎上腺皮質癌，結直腸癌，卵巢癌，宮頸癌，陰道癌等癌種，男8 例，女13 例，年齡25～79 歲，中位年齡58.3 歲。PS 評分3 分有5 例，治療線數二線有7 例，≥ 三線有14 例。5 例患者PD-L1 表達陰性，其余患者PD-L1 表達狀態不明，1 例高度微衛星不穩定（MSI-H）為結腸癌患者，具體基線特征見表1。

表1 基線患者特征Tab.1 Baseline Patient Characteristics

2.2 療效分析末次隨訪時間為2023年3 月1日，截止末次隨訪，具體隨訪狀態見圖1，21 例患者中15 例患者已出現疾病進展，其中6 例患者死亡，6 例患者疾病未進展仍在治療中。

圖1 整體人群的泳道圖Fig.1 Swim lane diagram of the overall population

21 例患者均可評價療效，每位患者完成2 周期及以上治療，中位治療周期數5 周期。療效：CR 0 例，PR 8 例，SD 6 例，PD 7 例，總體人群ORR 38%，DCR 67%，療效數據見表2 和圖2。其中1 例MSI-H 結腸癌患者單藥CICs 治療無效，改用MTKIs聯合ICIs后療效達到PR。1例腎上腺皮質癌術后腹腔巨大轉移瘤經標準方案一線米托坦、二線依托泊苷聯合順鉑治療失敗后三線MTKIs 聯合ICIs 治療，2 周病情明顯緩解，療效達到PR，至截止隨訪時間已持續緩解13.5 個月，尚未進展。1 例四線治療失敗的卵巢癌患者使用MTKIs 聯合ICIs 治療后，療效達PR 至截止隨訪時間已持續緩解9.2 個月，尚未進展。1 例子宮內膜癌經過二線化療失敗后改用MTKIs 聯合ICIs 治療1 周期療效即達到PR 狀態，且持續緩解至截止隨訪時間尚未進展，1 例肝細胞癌患者三線治療使用MTKIs 聯合ICIs 治療出現超進展。

圖2 整體人群的瀑布圖Fig2 Waterfall plot diagram of the overall population

表2 患者療效結果Tab.2 Response of patients例

整體人群中位PFS 為10 個月（8.1～11.9），中位OS 為15.0 個月（9.9～20.1）。從PS 評分進行亞組分析，相對對于PS 為3 的人群，PS 為1/2 的患者mPFS為10.0個月vs.5.5個月（P=0.018），見圖3、4。數據截止時間：2023年1 月31 日。

圖3 PFS 分析Fig.3 Kaplan-Meier estimates of PFS

圖4 生存期分析Fig.4 Kaplan-Meier estimates of OS All patients

2.3 安全性分析各組患者均用MTKIs 藥物使用劑量為按標準劑量每日口服，ICIs 藥物使用劑量按標準方案給予靜脈輸注。截止到隨訪日期，每位患者完成2 周期及以上治療，中位用藥周期數5（2～15）。

總體不良反應的發生率為42.9%，最常見的不良反應為肺炎（9.5%）、口腔潰瘍（9.5%），1-3 級均有發生。其他3 級以上不良反應有手足綜合征、咯血、乏力、腹痛各1 例，未見其他非預期的不良反應，具體見表3。

表3 TKI 與ICI 聯合治療相關的不良反應Tab.3 TKI and ICI combination therapy-related adverse event例（%）

3 討論

晚期惡性實體瘤的治療是目前臨床上治療的難點，經過包含化療、免疫或其他聯合治療等標準一、二線方案治療失敗后，大多數患者無法再從傳統的治療方案中獲益以及無法承受更強的三線聯合用藥。

如何提高晚期實體瘤患者的治療效果，一直是研究的熱點。我國自主研發的多靶點小分子TKIs 安羅替尼有良好的抗腫瘤作用，在一項Ⅲ期臨床研究（ALTER 0303 試驗）顯示安羅替尼用于進展期非小細胞肺癌（NSCLC）三線及以上治療，對比安慰劑組，安羅替尼組在OS 和PFS 上均得到了獲益；并且無論以前患者接受過TKI 和化療方案，所有NSCLC 患者都會從安羅替尼治療中獲得更長的PFS［8］。在晚期NSCLC 治療使用PD-1 和PD-L1 的免疫檢查點抑制劑，與二線或三線多西他賽相比，ICIs 的總生存率更高［9］。在肝癌的臨床試驗的數據顯示，樂伐替尼與抗PD-1 抗體（pembrolizumab）聯合治療的ORR 為46%，表現出良好的療效［10］。張智博等［11］研究ICIs 治療EGFRTKI 耐藥晚期NSCLL 的療效分析結果顯示：EGFRTKI 耐藥后免疫單藥治療的療效較差，聯合治療能顯著提高療效（ORR：28.6%vs.7.1%，P＜0.01）。研究表明，MTKIs 與ICIs 聯合使用可以克服TKI 的耐藥性［12］。

在晚期實體瘤的多線治療中，我們認為MTKIs和ICIs 聯合治療可能是一種治療的選擇。因此，我們采用MTKIs 與ICIs 聯合治療接受過標準治療失敗的實體瘤患者，回顧性觀察到ORR 為38%，DCR 為67%，中位PFS 為10 個月，亞組分析看到，PS 為1/2 的患者mPFS 明顯長于PS 3 的患者（10.0個月vs.5.5 個月，P=0.018），提示更差的體能狀態與預后不良相關。在我們的研究中觀察到療效顯著的個例是腎上腺皮質癌、子宮內膜癌和卵巢癌，這些患者沒有做相關的基因檢測，PD-L1 等表達狀況未明，因此無法確定其是否為ICIs 治療的優勢人群。目前臨床上達成共識可以用來預測ICIs療效的生物標志物主要是PD-L1 和腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB），PD-L1 和TMB 的表達與ICIs 療效呈正相關，但這兩個指標都有其局限性［13］。在觀察的MTKIs 和ICIs 聯合治療患者中，只有5 例患者明確是PD-L1 表達陰性，其余患者PD-L1 表達未明，整體人群獲得較好的療效以及PFS 及OS 的延長獲益。同樣，在一項關于PD-L1 陽性和PD-L1 陰性癌癥患者中使用PD-1 或PD-L1 抑制劑與長期預后之間關系的薈萃分析［14］顯示，對于PD-L1 陽性和PD-L1 陰性的患者，PD-1或PD-L1 抑制劑治療比常規治療更可取，但PD-L1表達狀態本身不足難以決定哪些患者應給予PD-1或PD-L1 抑制劑治療。盡管PD-L1 在許多實體腫瘤組織中表達陽性，但是由于腫瘤內和腫瘤間的異質性以及腫瘤微環境和淋巴結中PD-L1 的表達差異，局部的癌組織未能準確反應全身癌組織的PD-L1 表達狀態［15］。這表明，TKIs 和ICIs 的療效可能不僅限于PD-L1 高表達的患者，ICIs 的療效可能不完全取決于PD-L1 的表達狀況。不管PD-L1 表達狀態TKIs 和ICIs 聯合治療方案均能臨床獲益。此外，本研究組中有1 例腸癌患者微衛星高度不穩定性（microsatellite instability-high，MSI-H）狀態。MSI-H 在不同種類的癌癥中發生率存在顯著差異，子宮內膜癌、結腸癌和胃癌等腫瘤中發生率高［16］。多數研究認為MSI-H 可能作為轉移性結直腸癌中的不良預后指標。GRYFE 等人［17］報道了MSI-H對于結直腸癌患者預后較好，有更低的淋巴結擴散和轉移趨勢。有研究［18］表明，高突變負荷（TMB）的結直腸癌中，患者對ICIs 的反應與TMB水平無關，與MSI-H 正相關。

在晚期實體瘤的后線治療中，接受 ICIs 和TKIs 聯合治療的腫瘤患者是否會增加不良反應的風險，這是臨床醫師決策需要重點關注的問題，也是我們研究關注的問題。ICIs 激活的T 細胞可對人體的各器官組織造成損傷，引起ICIs 相關性肺炎（immune checkpointinhibitor-related pneumonitis，ICI-P）等免疫相關不良反應（Immune-related adverse reactions，irAE）。有研究［19］顯示，在所有癌種中ICI-P 發生率一般＜5%，但在肺癌的ICI-P 發生率可達10%～20%。ICIs與其他治療聯合治療也可能增加ICI-P 發生的風險，但聯合治療后ICI-P 發生率增加的機制尚不清楚。汪婧媛等人［20］研究114例接受ICIs 治療的NSCLC 患者中有48 例（42.11%）發生68 次irAE，整體和嚴重irAE 的發生率分別是59.65%、9.65%；此外，研究還發現irAE 發病率與ICIs療效呈正相關［21］。部分腫瘤進展的患者經ICIs治療后腫瘤反而加速惡化，進展極快，該現象被稱為腫瘤超進展（hyperprogression disease，HPD）。ICIs 所致腫瘤超進展發生率為4%～29%，HPD 患者中位總生存期僅約 3 個月［20］。靶向治療中也有HPD 的報道，但發生率遠不及ICIs［22］。我們的研究觀察到總體不良反應發生率42.9%，免疫相關肺炎的發生率為9.5%（1 例1 級肺炎，1 例為3 級肺炎），1 例出現超進展，超進展發生率為4.7%，3 - 4 級不良反應發生率為33.3%，可見，在晚期實體瘤的后線治療中，由于患者之前經受了多線的治療以及疾病進展導致的體能狀況下降，治療的耐受性較差，接受MTKIs 和ICIs 聯合治療的同時也面臨著藥物相關不良反應如出血、肺炎及腫瘤加速進展的風險，因此，需要臨床醫生謹慎評估治療前患者的狀況，規避風險，權衡利弊，以期給患者帶來更多的獲益。

總之，這項小樣本的回顧性研究觀察到對于標準治療方案失敗的晚期實體瘤患者，MTKIs 和ICIs 的聯合治療可能是一種治療選擇，但需要更大樣本量的前瞻性研究證實其療效及安全性，以及探索出最有可能從這種治療方法中獲益的人群。

【Author contributions】LIANG Dan performed the experiments，wrote and revised the article.YI Ying designed the study and performed the experiments.HUANG Weifu performed the experiments.NONG Xiansheng reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.