腦神經(jīng)血管功能體系及其評估方法的展望

劉 嘉， 張攀登， 劉 暢， 王秋穎， 高 峰

在人類身體的奇妙構(gòu)造中，大腦展現(xiàn)了其卓越的神經(jīng)血管功能體系，以滿足腦細(xì)胞對能量代謝急迫需求的復(fù)雜要求。然而，盡管人腦的這一生理系統(tǒng)的精密性，目前的儀器設(shè)備卻僅能單一地探測神經(jīng)血管功能，導(dǎo)致對相關(guān)科學(xué)問題的碎片化認(rèn)知，許多與神經(jīng)血管疾病相關(guān)的問題仍然未得到解決。本文的目標(biāo)在于審視在應(yīng)對嚴(yán)重疾病時，腦血流自動調(diào)節(jié)功能、腦血管反應(yīng)性功能、神經(jīng)血管耦聯(lián)功能以及自主神經(jīng)功能等神經(jīng)血管功能在其中扮演的角色，并探討開發(fā)多功能、多范式、高分辨率的人體多模態(tài)跨尺度神經(jīng)血管功能測量系統(tǒng)的可行性。這一探索將為深入研究腦血管病以及神經(jīng)退行性疾病等重大神經(jīng)血管疾病的新理論和新機制提供科學(xué)工具，推動我們對人腦神經(jīng)血管系統(tǒng)的全面理解。

1 腦神經(jīng)血管功能體系的構(gòu)成

1.1 神經(jīng)血管功能體系復(fù)雜精妙，孤立考慮體系中的某一種神經(jīng)血管功能已不能滿足科學(xué)研究需求，亟待研制能夠全面評估神經(jīng)血管功能體系的測量系統(tǒng) 大腦是人體能量代謝最活躍的器官，雖然大約只占體重的2%，卻要消耗全身約20%的能量。與其他組織器官不同，大腦沒有能量儲備功能，因此，神經(jīng)元等腦細(xì)胞需要從血液中不斷獲取足夠的氧和葡萄糖［1］。另外，大腦的高度代謝活動會產(chǎn)生大量的代謝廢物和毒素，需要不斷地清除。所幸，人體有極為復(fù)雜精妙的神經(jīng)血管功能體系，見圖1，主要包括腦血流自動調(diào)節(jié)功能、腦血管反應(yīng)性功能、神經(jīng)血管耦聯(lián)功能和自主神經(jīng)功能，這些神經(jīng)血管功能可以獨立或者協(xié)同工作，在數(shù)秒鐘內(nèi)迅速作出反應(yīng)，以應(yīng)對各種變化無常的挑戰(zhàn)［2］。

（1）腦血流自動調(diào)節(jié)功能（cerebral autoregulation，CA）。腦血管維持腦血流不受血壓波動影響的生理機能［3］。例如，快速站立導(dǎo)致體直立性低血壓腦供血不足導(dǎo)致暈眩或者短暫黑視（blackout），正常情況下，腦血管會迅速擴張降低阻力，使血流量快速回升。

（2）腦血管反應(yīng)性功能（cerebrovascular reactivity， CVR）。腦血管對二氧化碳、氧等氣體水平的變化做出的調(diào)節(jié)反應(yīng)［2］。例如，過度通氣（持續(xù)深呼吸）可導(dǎo)致頭暈、眩暈和胸悶，這是因為血液二氧化碳分壓下降同時氧分壓上升，腦血管反應(yīng)性功能導(dǎo)致血管收縮。

（3）神經(jīng)血管耦聯(lián)功能（neurovascular coupling，NVC）。當(dāng)神經(jīng)元的代謝需求增加時，微血管迅速擴張降低阻力，產(chǎn)生功能性充血，使之與神經(jīng)元需求相匹配［4］。例如，當(dāng)視神經(jīng)受到刺激，位于頂枕葉的后部視覺皮質(zhì)的血管舒張，產(chǎn)生局部功能性充血以滿足視神經(jīng)的代謝需求。

（4）自主神經(jīng)功能（autonomic function，ANF）。自主神經(jīng)功能主要由交感和副交感神經(jīng)功能構(gòu)成，二者共同作用可以調(diào)節(jié)血管管徑，從而控制腦血流量。壓力感受器敏感性（baroreflex sensitivity，BRS）也是反映交感神經(jīng)對血壓調(diào)控的指標(biāo)［2］。例如，老齡人血壓變異增加，往往是因為自主神經(jīng)功能變?nèi)酰貏e是副交感神經(jīng)功能下降明顯，無法有效地、及時地調(diào)節(jié)心率和血管。

無論是滿足日常生活需求，還是應(yīng)對腦血管病和神經(jīng)退行性疾病等重大疾病的挑戰(zhàn)，神經(jīng)血管功能在維持大腦的能量代謝中都扮演著至關(guān)重要的角色。然而，目前仍然沒有建立全面評估神經(jīng)血管功能的方法，許多與之相關(guān)的科學(xué)問題懸而未決。例如，研究發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病出現(xiàn)前腦血流就已經(jīng)降低了，說明血管性因素可能是神經(jīng)退行性疾病致病的“原因”。然而，另有研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元突觸功能受損可導(dǎo)致腦血流量下降并產(chǎn)生神經(jīng)血管耦聯(lián)功能障礙，此時血管性病變則是神經(jīng)退行性疾病的“結(jié)果”［1］。這樣就出現(xiàn)了一個矛盾的情況，到底是血管病變誘發(fā)了神經(jīng)退行性疾病，還是神經(jīng)性的病變導(dǎo)致了血管功能的損傷？2021 年，Javits 神經(jīng)科學(xué)研究者獎（美國神經(jīng)疾病及腦卒中研究院頒發(fā)）獲得者Iadecola教授在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域頂級期刊Nature Neuroscience提出的新理論。他指出了傳統(tǒng)“神經(jīng)血管單元”（neurovascular unit）概念的局限性，這種單一局限的概念已經(jīng)不能滿足神經(jīng)血管功能研究的需求，因而提出應(yīng)全面考慮各種神經(jīng)血管功能的“神經(jīng)血管復(fù)合體”（neurovascular complex）新概念（見圖2）［5，6］。若能明確神經(jīng)血管功能在神經(jīng)退行性疾病致病機制中扮演的角色，對于研究這類疾病的早期診斷和干預(yù)都具有極其重要的意義。近20年，僅阿爾茨海默病，就有約200種針對經(jīng)典致病機制研發(fā)的藥物宣告失敗，因此無論是理論機制還是方法手段都亟待突破［16］。

圖2 神經(jīng)血管復(fù)合體的概念圖

事實上，針對單一神經(jīng)血管功能，科研團(tuán)隊已經(jīng)搭建或者建立了相應(yīng)的評估方法。但是這些方法已經(jīng)不能滿足科學(xué)家對復(fù)雜精妙的神經(jīng)血管功能的研究需求。近年來，越來越多的研究團(tuán)隊呼吁要將各種神經(jīng)血管功能視為一個整體來研究［3，5，7-10］。因此，研究能夠全面評估神經(jīng)血管功能的方法是必要且迫切的。

1.2 醫(yī)學(xué)成像技術(shù)不能滿足全面評估神經(jīng)血管功能體系的要求，研究多模態(tài)跨尺度測量技術(shù)融合是該困境的必要途徑 因為神經(jīng)血管功能的重要性極為突出，幾乎所有模態(tài)的醫(yī)學(xué)成像技術(shù)已經(jīng)都被用于相關(guān)研究中。醫(yī)學(xué)成像技術(shù)發(fā)展迅速，已經(jīng)逐漸從結(jié)構(gòu)成像拓展至功能成像。不僅可以觀察全局腦血流量，還可以進(jìn)一步探測局部腦區(qū)的血流量變化，實現(xiàn)神經(jīng)血管耦聯(lián)功能的評估。例如，在核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)中，單光子發(fā)射計算機斷層成像（single photon emission computed tomography，SPECT）技術(shù)（SPECT 采用放射性藥物，如99mTc）和正電子發(fā)射計算機斷層成像技術(shù)（positron emission tomography，PET）（PET 采用放射性藥物，如FDG-PET）可以測量神經(jīng)遞質(zhì)受體、神經(jīng)元代謝、腦血流量等參數(shù)反映神經(jīng)血管耦聯(lián)功能［11］。在核磁共振成像技術(shù)中，動態(tài)磁共振腦血流成像技術(shù)（arterial spin labeling magnetic resonance imaging，ASL-MRI）可以用于測定局部和全局的腦血流量。血氧水平依賴性功能磁共振成像（blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）技術(shù)對神經(jīng)元活動導(dǎo)致血紅素的氧化比率敏感，也可用于觀察神經(jīng)血管耦聯(lián)功能和腦血管反應(yīng)性功能［12］。在光學(xué)和超聲成像技術(shù)中，功能近紅外光譜成像（functional near-infrared spectroscopy， fNIRS）技術(shù)通過探測腦組織中的氧合血紅蛋白和去氧血紅蛋白的濃度變化，反映皮質(zhì)腦血流變化情況［13］。功能經(jīng)顱多普勒成像（functional transcranial doppler imaging，fTCD）通過超聲多普勒信號探測顱內(nèi)大動脈血流速度，反映大動脈腦血流變化情況等［14，15］。

然而，如圖3 所示，既往研究表明，僅僅使用醫(yī)學(xué)成像技術(shù)是不能全面探測神經(jīng)血管功能的。因為部分神經(jīng)血管功能（例如，腦血流自動調(diào)節(jié)功能和腦血管反應(yīng)性功能）受到血壓和二氧化碳（CO2）對腦血管的影響，因此還需要結(jié)合基于容積束定法（volume clamping method，VCM）連續(xù)血壓和呼吸末二氧化碳（end tidal CO2，ETCO2）測量技術(shù)才能進(jìn)一步完善對神經(jīng)血管功能的評估。此外，神經(jīng)血管反應(yīng)還涉及信號傳遞時間、血管管徑變化所需的時間以及心率變化的時間等一系列與時間相關(guān)的因素，因此，神經(jīng)血管功能測量需要具備較高的時間分辨率。最后，神經(jīng)血管功能測量還需要考慮多種實驗范式場景，例如，神經(jīng)血管耦聯(lián)功能測量需要受試者配合完成特定實驗范式（例如背單詞、做數(shù)學(xué)題等），腦血管反應(yīng)性功能需要受試者配合完成過度通氣實驗等，所以測量儀器的便攜性、移動性和易用性也是必須考慮的因素。

圖3 神經(jīng)血管復(fù)合體的概念圖

綜上所述（見圖3、圖4），fNIRS皮質(zhì)血流和fTCD大動脈血流測量技術(shù)可以滿足神經(jīng)血管功能測量對腦血流探測的所有需求。這2 種技術(shù)可以分別對大血管和皮質(zhì)微血管的血流進(jìn)行探測，優(yōu)勢各異（fNIRS 皮質(zhì)血流只能探測位于皮質(zhì)的腦功能區(qū)，海馬體、小腦、基底節(jié)等功能區(qū)的血流變化可以通過fTCD 大動脈血流反映）。因此，二者結(jié)合形成優(yōu)勢互補。VCM連續(xù)血壓和ETCO2是滿足神經(jīng)血管功能測量的必要條件，因為血壓和CO2對血管的影響非常顯著。另外，這4 種測量技術(shù)都具有很好的便攜性和移動性，可滿足多種實驗范式的需求。所以，融合fNIRS皮質(zhì)血流、fTCD大動脈血流、VCM連續(xù)血壓和ETCO24種模態(tài)技術(shù)，然后進(jìn)一步拓展全局神經(jīng)血管功能指標(biāo)，才能為后續(xù)的科學(xué)研究提供更豐富的數(shù)據(jù)支持。

圖4 神經(jīng)血管功能測量技術(shù)的優(yōu)勢對比圖

2 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀和未來展望

2.1 全面測量神經(jīng)血管功能是研究腦血管病和神經(jīng)退行性疾病的必經(jīng)之路 2014年，Willie等［8］發(fā)表綜述論文，首次提出神經(jīng)血管功能由3 個方面組成（見圖5）：（Ⅰ）神經(jīng)代謝功能（作者將神經(jīng)血管耦聯(lián)功能和腦血管反應(yīng)性功能歸為一類）；（Ⅱ）腦血流自動調(diào)節(jié)功能；（Ⅲ）自主神經(jīng)功能。由于這些功能是通過微血管管徑調(diào)節(jié)血流來實現(xiàn)。因此作者指出，研究神經(jīng)血管功能不應(yīng)該孤立地分析某一種功能，而應(yīng)該分析血流調(diào)節(jié)是由哪些功能協(xié)同作用產(chǎn)生的，這樣才能更準(zhǔn)確地理解神經(jīng)血管功能與相關(guān)疾病的病理生理機制。

圖5 神經(jīng)血管功能分類

與神經(jīng)血管功能最相關(guān)的疾病是腦卒中。腦卒中是一種嚴(yán)重的腦血管病，常常伴隨神經(jīng)功能損傷。腦卒中是世界范圍內(nèi)的重大疾病，對腦卒中的研究從未停歇，其中最突出的問題之一是腦卒中患者的血壓管理。自2011 年起，國際上針對缺血性腦卒中和出血性腦卒中的降壓治療開展了一系列大型臨床試驗，包括針對缺血性卒中降壓治療的SCATST 研究、CATIS 研究、ENOS 研究、RIGHT-2 研究和ENCHANTED 研究，以及針對出血性卒中降壓治療的INTERACT2 研究和ATACHⅡ研究等［7］。超過2 萬名腦卒中患者參與了這些研究，研究結(jié)果發(fā)表于Lancet、New England Journal of Medicine、JAMA等頂級臨床醫(yī)學(xué)期刊［17-20］。然而，至今我們?nèi)圆磺宄绾谓祲翰拍苁够颊攉@益。基于這些研究，我們只知道降壓不會增加患者的風(fēng)險，但降壓似乎也不能使患者獲益。事實上，近年越來越多的研究呼吁針對腦卒中患者的血壓管理應(yīng)該全面地考慮神經(jīng)血管功能［3，9，10］。然而非常遺憾的是，目前連一套可以全面測量神經(jīng)血管功能的儀器都沒有。科研人員缺乏這樣的手段，沒有辦法開展相關(guān)研究，就無法闡明血壓管理和神經(jīng)血管功能之間的關(guān)系。

神經(jīng)退行性疾病是更為棘手的重大疾病。眾所周知，神經(jīng)退行性疾病與腦血管疾病有很多共同的危險因素，如高血壓、糖尿病、代謝綜合征、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、動脈粥樣硬化等。近年來，越來越多的研究表明血管病變貫穿于神經(jīng)退行性疾病致病及進(jìn)展的整個過程。以阿爾茨海默病為例，局部微血管改變發(fā)生于神經(jīng)退行性變和認(rèn)知功能障礙之前，且局部腦血流量降低先于臨床癥狀的現(xiàn)象已經(jīng)大量研究證實，提示血管功能改變可能是阿爾茨海默病進(jìn)展過程中的“催化劑”，參與其發(fā)生與發(fā)展。為此，Potamkin 獎獲得者（癡呆研究領(lǐng)域最高級別的獎項）Zlokovic教授在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域頂級期刊Nature Review Neuroscience提出神經(jīng)血管功能緊密作用的“血管雙重打擊”（vascular two-hit）假說，即血管病變促使神經(jīng)退行性病變，然后二者又相互促進(jìn)最終導(dǎo)致癡呆癥［1］。雖然已經(jīng)有越來越多的證據(jù)支持這一假說［4，21-24］，但是目前還沒有被證實。若能明確神經(jīng)血管功能在神經(jīng)退行性疾病致病機制中扮演的角色，對于研究這類疾病的早期診斷、靶點跟蹤以及藥物開發(fā)都具有極其重要的意義。

綜上分析，對神經(jīng)血管功能全面的測量評估是解決以上世界性難題的必經(jīng)之路。因此，相關(guān)評估方法的研究是必要且迫切的。

2.2 我國建立多模態(tài)跨尺度腦神經(jīng)血管評估方法的歷史機遇 腦血管病和神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢，是嚴(yán)重危害人類生命與健康的重大疾病。北京天壇醫(yī)院的團(tuán)隊［25，26］、吉林大學(xué)第一醫(yī)院團(tuán)隊［27-29］、北京協(xié)和醫(yī)院團(tuán)隊［30］針對神經(jīng)腦血管功能測量開展了一系列研究。由于神經(jīng)血管功能的重要性，目前我國已經(jīng)撰寫了《缺血性卒中腦側(cè)支循環(huán)評估與干預(yù)中國指南（2017）》［25］《動態(tài)腦血流自動調(diào)節(jié)功能評估在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用專家共識（2021）》［27］。中國科學(xué)院深圳先進(jìn)院團(tuán)隊參與撰寫了國際專家共識《動態(tài)腦血流自動調(diào)節(jié)傳遞函數(shù)分析白皮2022 更新版》《Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism》［31］。

這些工作說明，無論是在中國還是在世界范圍內(nèi)，神經(jīng)血管功能的在疾病發(fā)病機制和臨床診療甚至預(yù)后康復(fù)所扮演的角色已經(jīng)越來越重要。

另外，從前述分析來看，采用單一模態(tài)的測量技術(shù)對單一功能的探測已經(jīng)無法滿足科學(xué)家對復(fù)雜的腦血管和神經(jīng)退行性疾病的研究需求。見圖6，多模態(tài)跨尺度的測量技術(shù)將大幅度提升甚至顛覆人們對精妙的神經(jīng)血管功能體系的認(rèn)知。為實現(xiàn)這一目標(biāo)，需要解決一系列材料科學(xué)、計算機視覺、人工智能、數(shù)學(xué)建模等核心科學(xué)技術(shù)問題。因此，研究團(tuán)隊需要在相關(guān)領(lǐng)域累積充分的技術(shù)實力，并針對目標(biāo)把握歷史機遇。

圖6 多模態(tài)跨尺度腦神經(jīng)血管評估方法的概念圖

隨著ChatGPT（chat generative pre-trained transformer，由美國OpenAI 開發(fā)的聊天機器人程序）在2022 年11 月問世，大數(shù)據(jù)、人工智能再次被推向科學(xué)技術(shù)的風(fēng)口浪尖。未來科學(xué)家對疾病的認(rèn)知也必將建立在多模態(tài)、長時程（或全生命周期）、多范式的人體醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上［32］。因此，未來開展基于多功能、小型化、輕量化儀器系統(tǒng)開展腦神經(jīng)血管功能體系評估方法的研究具有重要的意義。

倫理學(xué)聲明：本研究方案經(jīng)由深圳市康寧醫(yī)院倫理委員會初步審批（批號：2023-02-28-2），患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉嘉負(fù)責(zé)論文設(shè)計；劉暢負(fù)責(zé)撰寫論文；張攀登負(fù)責(zé)實驗操作、研究過程的實施；王秋穎負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計學(xué)分析、繪制圖表；高峰負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集；王秋穎負(fù)責(zé)論文修改；劉嘉、張攀登擬定寫作思路、指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。