惠普爾養(yǎng)障體肺炎1例報告并文獻復(fù)習(xí)

林嘉萍 歐旸 俞曉玲 賴延錦 賴國祥 陳麗紅 王斌 林秀華

惠普爾養(yǎng)障體病(Whipple's Disease,WD)是由惠普爾養(yǎng)障體(Tropheryma Whipplei, TW)感染所致的可引起全身多系統(tǒng)感染的疾病。該菌最早于1907年由George Hoyt Whipple發(fā)現(xiàn)并命名[1],早期不認為其為致病菌。自從1952年以來,Paulley[2]發(fā)現(xiàn)其為致病菌后,陸續(xù)有個案報道惠普爾養(yǎng)障體感染,但總體例數(shù)較少[3-6],其發(fā)病率為千萬分之一至千萬分之六。WD常見的累及部位為胃腸道、關(guān)節(jié)及神經(jīng)系統(tǒng),循環(huán)系統(tǒng)、眼部、肺部受累相對少見。根據(jù)受累臟器的不同,臨床表現(xiàn)各異,WD最常見的臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、體重下降[7]。WD雖然罕見,但不予治療可能導(dǎo)致生命危險。有研究表明[8-10],累及神經(jīng)系統(tǒng)的WD,可引發(fā)快速進展的認知功能障礙,且預(yù)后極差,4年生存率<75%。美國的一項流行病學(xué)研究調(diào)查表明,僅13%的WD累及肺部[11]。當(dāng)累及呼吸系統(tǒng)時可導(dǎo)致嚴重的呼吸衰竭[12]。因此,對惠普爾養(yǎng)障體肺炎的早期診治至關(guān)重要。

我們最近診治了1例少見的合并呼吸衰竭的惠普爾養(yǎng)障體肺炎。通過肺泡灌洗液微生物高通量測序(next-generation sequencing, NGS)檢出惠普爾養(yǎng)障體,并通過肺組織糖原染色(Periodic Acid-Schiff stain,PAS)進一步確診。因發(fā)病率低,目前僅有零星的個案報道。因此,結(jié)合我們的病例及已發(fā)表的個案,對惠普爾養(yǎng)障體肺炎的臨床特征進行總結(jié),希望為臨床診治惠普爾養(yǎng)障體肺炎提供一定的思路。

病例資料

患者,男性,67歲,因“咳嗽、咳痰20余天,氣促1周”于2021年12月25日入院?；颊呷朐呵?0余天無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳白痰,初未重視及診治,咳嗽、咳痰癥狀反復(fù),同時于入院前1周出現(xiàn)活動后氣促,平地行走500～600米即可出現(xiàn),無發(fā)熱、惡心、嘔吐,無腹瀉、體重下降。就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,查血常規(guī)：WBC 6.1×109/L,NE 54.7%,HB 143g/L,PLT 276×109/L;CRP 13.24mg/L;PCT<0.05ng/mL。血氣分析(FiO221%)：pH 7.434,PO265.4mmHg。肺部CT：雙肺多發(fā)異常密度影。診斷“肺部感染”,予以哌拉西林他唑巴坦、莫西沙星及化痰治療后咳嗽、咳痰、氣促未見改善,故于12月25日轉(zhuǎn)診我院。既往有長期河里游泳史,有高血壓20年,血壓控制好。

入院體格檢查：體溫 36.3℃,呼吸18次/分,心率97次/分,血壓127/78mmHg。神志清,左鎖骨上窩可觸及一約2cm腫大淋巴結(jié),質(zhì)地韌,移動度尚可,無壓痛,余淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。雙肺呼吸音粗,未聞及干濕性啰音,心律齊,各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音,雙下肢無浮腫。實驗室檢查：血常規(guī)：WBC 6.85×109/L,NE 83.7%,PLT 281×109/L;CRP 32.97mg/L;PCT 0.08ng/mL。血氣分析(FiO229%)：pH 7.46,PO254mmHg,PCO232.8mmHg,AB -0.5mmol/L,SB -0.8mmol/L。生化全套：Alb 29g/L,LDH 1746U/L。T細胞亞群：CD4 298,CD4/CD8<1。結(jié)核感染T細胞斑點試驗陽性。BNP、肌鈣蛋白I、G試驗、GM試驗、隱球菌抗原、呼吸道病原體抗體、巨細胞病毒DNA、EB病毒DNA、痰細菌、真菌涂片+培養(yǎng)、結(jié)核菌涂片均陰性。肺部增強CT提示雙肺多發(fā)異常密度影,考慮感染性病變(見圖1),雙肺少量胸腔積液。12月28日右肺中葉行肺泡灌洗及經(jīng)支氣管鏡肺活檢,肺泡灌洗液(BALF)NGS檢出TW和產(chǎn)氣克雷伯菌,其中TW序列數(shù)69246,產(chǎn)氣克雷伯菌序列數(shù)7。肺組織病理提示：(1)肺泡腔內(nèi)簇狀分布的泡沫樣巨噬細胞,PAS染色見巨噬細胞內(nèi)顆粒狀粉染物質(zhì),考慮特殊感染(見圖2)。(2)低分化癌伴脈管內(nèi)癌栓形成,轉(zhuǎn)移可能性大。最終診斷為：惠普爾養(yǎng)障體肺炎、Ⅰ型呼吸衰竭、胃癌、肺轉(zhuǎn)移癌。予靜脈滴注頭孢曲松2.0g 1次/d及口服多西環(huán)素 0.1g/次 ,2次/d抗感染治療后患者咳嗽、咳痰、氣促改善?；颊吆喜⑼砥谖赴?已發(fā)生肺轉(zhuǎn)移,2022年1月11日放棄治療,后在家中去世。

圖1 患者入院時的肺部增強CT

圖2 肺組織活檢病理

文獻復(fù)習(xí)

以“Tropheryma whipplei, Whipple's disease”聯(lián)合“Pneumonia”為檢索詞檢索Medline, web of science, wanfang和 CNKI數(shù)據(jù)庫,檢索時間自1992年到2022年期間。共檢索到國內(nèi)外已報道的惠普爾養(yǎng)障體肺炎病例22例,本研究考慮艾滋病毒(HIV)感染人群容易合并各種機會性感染,因此擬探討非HIV感染人群惠普爾養(yǎng)障體肺炎的臨床特征,故剔除HIV感染患者2例,按照納入標(biāo)準(zhǔn)：1.惠普爾養(yǎng)障體肺炎診斷明確(符合以下任何一點)：(1)經(jīng)病理證實為惠普爾養(yǎng)障體肺炎;(2)經(jīng)PCR或基因測序證實為惠普爾養(yǎng)障體且予針對TW治療覆蓋有效。2.有肺部影像學(xué)表現(xiàn)。3.病例資料完整。加上本例,我們共納入12個病例(文中相關(guān)影像資料均已得到原文作者或出版社授權(quán)同意),所有患者詳細病例資料(見表1)[12-22]。

表1 12例惠普爾養(yǎng)障體肺炎患者一般臨床資料信息表

討 論

惠普爾養(yǎng)障體是一種革蘭陽性菌,可在環(huán)境(土壤、污水)中廣泛存在。近年來,有研究發(fā)現(xiàn)在健康人群的肺泡灌洗液、關(guān)節(jié)液、腦脊液、胃內(nèi)容物中、糞便、尿液和口腔等可見其定植[11,23]。惠普爾病是由惠普爾養(yǎng)障體感染所致的一種罕見的、可導(dǎo)致多臟器受累的感染性疾病,發(fā)病率僅千萬分之一至千萬分之六[6],美國一項大規(guī)模研究顯示惠普爾病發(fā)病率可達百萬分之九點八,研究表明該病更多發(fā)于白種人群[11]。既往研究表明[24],WD好發(fā)于40～60歲男性。本組資料顯示,男性惠普爾養(yǎng)障體肺炎病例占66.67%(8/12),中位年齡45歲。WD的危險因素目前尚不十分確切,既往研究表明多見于免疫功能缺陷人群,而Lagier[25]的研究表明WD的發(fā)生與免疫功能并無明顯相關(guān)性。本組12例惠普爾養(yǎng)障體肺炎有9例(75%)無基礎(chǔ)疾病,另外有1例合并晚期胃癌,1例同時有2型糖尿病、靜脈吸毒史,1例有長期酗酒史。2例(16.67%,2/12)存在免疫功能受損,1例疑有污水接觸史。綜上,對WD發(fā)病的危險因素有待進一步研究。另一方面,這也進一步提示惠普爾養(yǎng)障體肺炎可見于健康人群,臨床診斷與鑒別診斷時需要得以關(guān)注。

惠普爾病可累及多個臟器,最常累及消化系統(tǒng)、關(guān)節(jié)及中樞神經(jīng)系統(tǒng),其他少見的受累臟器為循環(huán)系統(tǒng)、眼部及肺部。典型的惠普爾病多表現(xiàn)為腹瀉、脂肪瀉、體重下降及關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛[26-27]。累及神經(jīng)系統(tǒng)的WD最常見的表現(xiàn)為認知障礙、精神障礙及核上性眼肌麻痹[28]。累及循環(huán)系統(tǒng)的WD多表現(xiàn)為血培養(yǎng)陰性的心內(nèi)膜炎,多伴隨乏力、體重下降、低熱,且其發(fā)病并不僅見于存在瓣膜結(jié)構(gòu)病變?nèi)巳篬29]。WD臨床醫(yī)生認識不足,近年來,陸續(xù)報道缺乏典型表現(xiàn)的WD早期被誤診的病例[30-32]。未經(jīng)治療或不規(guī)范的治療WD可導(dǎo)致病情惡化。肺部雖是WD較少見的感染部位,但其急性感染易引發(fā)患者呼吸衰竭而危及生命[10,11,16]。因此,WD的早期診治至關(guān)重要。但是,本組惠普爾養(yǎng)障體肺炎病例最終確診的時間為5天～4年, 中位確診時間為3個月,其中合并典型消化道癥狀的中位確診時間為3個月,不合并消化道癥狀的中位確診時間為3周。在臨床表現(xiàn)方面,本組惠普爾養(yǎng)障體肺炎病例8例(8/12)有明顯呼吸道癥狀,主要表現(xiàn)為咳嗽(6/12)、呼吸困難(7/12)、胸痛(2/12),有1例(1/12)僅僅表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛,有7例(7/12)合并有消化系統(tǒng)癥狀,另有2例(2/12)合并有嚴重肺動脈高壓,4例(4/12)合并明顯呼吸衰竭。本組惠普爾養(yǎng)障體肺炎病例均有非特異性肺部影像學(xué)表現(xiàn),包括雙肺多發(fā)的磨玻璃影、實變影、結(jié)節(jié)、空洞、也可見胸腔積液、間質(zhì)性肺炎(ILD)及急性纖維素機化性肺炎(AFOP)樣等表現(xiàn)。其中,7例主要表現(xiàn)為磨玻璃影,4例表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎,2例表現(xiàn)為實變影,1例見肺內(nèi)單發(fā)空洞影,1例表現(xiàn)為肺內(nèi)多發(fā)的小結(jié)節(jié),1例僅表現(xiàn)為胸腔積液(見圖3)。

圖3 患者的肺部影像學(xué)特征

惠普爾養(yǎng)障體在普通體外培養(yǎng)無法生長,需在人成纖維細胞及巨噬細胞系中進行培養(yǎng)[33-34]。目前TW的檢測技術(shù)有PAS染色、qPCR、基因測序(包括16S rRNA測序、23S rRNA測序、mNGS)。早期診斷WD見于十二直腸活檢PAS染色陽性的顆粒樣“泡沫狀”巨噬細胞,但其特異度及敏感度較差[35]。且有研究表明,對部分無消化道受累或消化道受累晚于其他臟器受累的患者十二指腸粘膜PAS染色可陰性,存在漏診的可能性[36-37]。而隨著1991年Wilson[38]首次發(fā)現(xiàn)TW部分基因序列開始,感染部位組織標(biāo)本PCR及基因測序明顯提高了WD的診斷的靈敏度,但行PCR及測序檢測時需要注意排除TW定植的情況,有學(xué)者的研究提示[39]為明確TW是否為定植,可以采集另一份獨立樣本換另一種方法進行驗證;另外還可以考慮進行治療覆蓋,即不覆蓋TW病情進展,而覆蓋TW治療,則治療有效,即可考慮確診。本組資料中有7例患者(54.55%)通過肺組織粘膜可見PAS染色陽性的泡沫狀巨噬細胞確診惠普爾養(yǎng)障體肺炎,另有5例患者(45.45%)以肺泡灌洗液NGS結(jié)果陽性及予針對TW治療覆蓋有效為確診依據(jù)。

迄今尚無惠普爾病的診治指南或?qū)＜夜沧R。目前推薦的治療方案為頭孢曲松2g滴注2周后序貫口服甲氧芐啶-磺胺甲惡唑160/800 mg,每天兩次,持續(xù)1年[11,26,40]。而Feurle[41]的一項前瞻性非RCT研究認為每天一次靜脈注射2 g頭孢曲松,持續(xù)2周,然后口服甲氧芐啶-磺胺甲惡唑 160/800 mg,每天兩次,持續(xù)3個月,患者也可達到臨床治愈,中位隨訪80個月未見其復(fù)發(fā)。另有學(xué)者研究[27、42]建議對磺胺類過敏的患者,也可以考慮采用強力霉素+羥氯喹的聯(lián)合治療方案。本組12例病例,均有予敏感抗菌藥物治療(具體見表1),大多數(shù)病例采用的治療方案為靜脈注射頭孢曲松序貫口服復(fù)方磺胺甲惡唑或復(fù)方磺胺甲惡唑持續(xù)口服治療。給予對應(yīng)的抗感染治療后,患者的癥狀皆可在數(shù)周內(nèi)明顯改善。遺憾的是,本研究無病例隨訪數(shù)據(jù)。

本研究病例12是一名67歲男性,既往有多年河里游泳史,合并高血壓、晚期胃癌,CD4絕對值計數(shù) 298。該病例以咳嗽、咳痰、活動后氣促為主要臨床表現(xiàn),在外院給予哌拉西林他唑巴坦及莫西沙星抗感染治療,效果欠佳,轉(zhuǎn)診我院,在右肺中葉行肺泡灌洗及經(jīng)支氣管鏡肺活檢,后肺泡灌洗液(BALF)NGS僅檢出TW和產(chǎn)氣克雷伯菌,其中TW序列數(shù)69246,產(chǎn)氣克雷伯菌序列數(shù)7?？紤]患者有污水接觸史,免疫力低,BALF NGS以TW為主,故考慮TW為致病菌可能性大。同時,我們在右肺中葉行經(jīng)支氣管肺活檢,肺組織PAS染色見PAS染色陽性的泡沫狀巨噬細胞(見圖2),且患者予以頭孢曲松+多西環(huán)素抗感染治療后患者癥狀明顯改善,考慮支持TW肺炎診斷。這提示我們,在今后的臨床診療中,應(yīng)當(dāng)更加關(guān)注患者個人史及應(yīng)用現(xiàn)有的(支)氣管鏡診療技術(shù)及基因測序關(guān)注病原學(xué)的探索,對檢出的少見菌、罕見菌也不應(yīng)當(dāng)輕易忽略。

本研究首次通過總結(jié)惠普爾養(yǎng)障體肺炎的臨床特征及影像學(xué)表現(xiàn),發(fā)現(xiàn)惠普爾養(yǎng)障體肺炎可表現(xiàn)咳嗽、呼吸困難與胸痛等呼吸系統(tǒng)癥狀,也可伴發(fā)或者僅表現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱等其他肺外癥狀。此外,肺部影像學(xué)表現(xiàn)呈多樣,無明顯特異性。因此,非常容易導(dǎo)致漏診、誤診。如果及時診斷,給予敏感的藥物治療后療效好。如不及時治療可以引發(fā)呼吸衰竭及肺動脈高壓、肺纖維化。因此,臨床上需要重視該病的發(fā)生。肺泡灌洗液mNGS檢測及病理可確診該病。據(jù)我們所知,到目前為止,這是首次對惠普爾養(yǎng)障體肺炎的臨床特征進行分析。然而病例數(shù)仍然較少,今后需要更多數(shù)據(jù)補充。