扶正養陰散結方加減聯合同步放化療治療晚期宮頸癌的臨床研究※

朱伯琴 徐海波 邱小麗

(江蘇省南通市腫瘤醫院婦瘤科,江蘇 南通 226361)

宮頸癌是臨床常見的婦科腫瘤,據統計全球每年新增宮頸癌患者約53萬,高居女性癌癥發病率第二位,每年約25萬女性因宮頸癌死亡[1]。我國每年新增宮頸癌約14萬,約3.7萬女性因宮頸癌死亡,宮頸癌的高發病率與死亡率已經成為嚴重威脅女性生命健康的主要疾病之一[2]。目前,早期宮頸癌以手術治療為主,晚期宮頸癌則以同步放化療為主,但因晚期宮頸癌淋巴結轉移率高、侵襲性強等,僅依賴同步放化療治療效果欠佳,且放化療相關不良反應可進一步降低患者生存質量和治療耐受性,因此在常規放化療基礎上,研究具有增效減毒作用的輔助療法成為臨床關注的熱點[3]。中醫學主張以人為本,近年來已有多項研究證實,中醫在惡性腫瘤的輔助治療中效果顯著,可增強療效,減少或減輕放化療相關的不良反應[4-6]。2019年1月至2022年1月,我們采用扶正養陰散結方加減聯合同步放化療治療晚期宮頸癌43例,并與單純采用同步放化療治療43例對照觀察,結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部86例晚期宮頸癌患者均為江蘇省南通市腫瘤醫院婦科住院患者,按照隨機信封法分為2組。治療組43例,年齡33～73歲,平均(53.59±9.18)歲;體質量指數18～26,平均(23.40±1.08);國際婦產科聯盟(FIGO)宮頸癌分期[7]：ⅡB期16例,Ⅲ期10例,ⅣA期17例;病理類型：鱗癌23例,腺癌16例,腺鱗癌4例。對照組43例,年齡35～72歲,平均(52.62±8.77)歲;體質量指數18～26,平均(23.29±1.16);FIGO宮頸癌分期：ⅡB期16例,Ⅲ期12例,ⅣA期15例;病理類型：鱗癌21例,腺癌17例,腺鱗癌5例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫診斷參照《宮頸癌診斷與治療指南(第四版)》中宮頸癌的診斷標準[7]。中醫診斷參照《中西醫結合婦產科學》中宮頸癌的診斷標準[8]。

1.2.2 納入標準 符合上述中、西醫診斷標準;FIGO宮頸癌分期ⅡB～ⅣA期;納入研究前3個月無相關治療史,治療依從性良好;患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 中性粒細胞計數<1.5×109/L者;患有帶狀皰疹、水痘近期感染者;合并有肝、腎、心或造血系統功能嚴重異常者;合并有其他惡性腫瘤者;過敏體質或對研究相關藥物過敏者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予同步放化療治療。

1.3.1.1 放療 用6 MV X線照射,共面照射野3～5個,射野中心以計劃靶區的幾何中心為準。根據臨床查體和影像學檢查確定臨床靶體積(CTV),包括大體腫瘤區、髂內、骶子宮韌帶、宮旁、髂總、骶前引流區及陰道(腫瘤下3 cm),部分患者范圍包括雙側腹股溝淋巴引流區(陰道下1/3受累者)、腹主動脈旁淋巴結與盆腔延伸野照射(腹主動脈旁或髂總淋巴結轉移者)。計劃靶體積(PTV)為CTV外放0.5 cm,影像學上符合診斷標準的腫大淋巴結為Ln,Ln外放0.5 cm為PTV-Ln。處方劑量：PTV-Ln為62.5 Gy分25次進行;PTV為45～50 Gy,1.8～2.0 Gy/次,1次/d;5次/周。第5周開始加劑量32 Gy的近距離治療,分4次進行,使高危CTV劑量達85 Gy。可酌情使用組織間插技術,保證正常膀胱D2cm3≤80 Gy,乙狀結腸D2cm3≤70 Gy,直腸D2cm3≤65 Gy。

1.3.1.2 化療 順鉑注射液(廣東嶺南制藥有限公司,國藥準字H20183341)40 mg/m2,每周治療1次;多西他賽注射液(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司,國藥準字H20163032)75 mg/m2,每三周治療1次;貝伐珠單抗注射液(齊魯制藥有限公司,國藥準字S20190040)7.5 mg/kg,每三周治療1次。

1.3.2 治療組 在對照組的基礎上聯合扶正養陰散結方加減治療。藥物組成：黃芪30 g,西洋參12 g,麥冬18 g,龜甲30 g,五味子10 g,煅牡蠣20 g,女貞子18 g,生地黃15 g,墨旱蓮12 g,山藥15 g,當歸10 g,白術12 g,浮小麥10 g,牡丹皮10 g,炙甘草10 g。伴腸燥便秘者加火麻仁18 g;肝郁者加香附12 g、砂仁6 g。日1劑,水煎取汁300 mL,分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療3周為1個療程,共治療3個療程。

1.4 觀察指標及方法 ①比較2組治療前及治療1、3個療程后促癌因子血清組織蛋白酶D(CatD)mRNA、Ki-67 mRNA、組織蛋白酶L(CatL)mRNA及細胞周期素D1(CyclinD1)mRNA水平表達情況,采用實時熒光定量聚合酶鏈式反應法(Real-time PCR)檢測各指標的相對表達量。②比較2組治療前及治療1、3個療程后抑癌因子血清P53 mRNA、P16 mRNA及脆性組氨酸三聯體(FHIT) mRNA水平表達情況,采用Real-time PCR檢測各指標的相對表達量。③比較2組治療前及治療1、3個療程后免疫功能T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平變化情況,采用流式細胞技術檢測。④比較2組治療前及治療1、3個周期后Kamofsky功能狀態(KPS)評分[9]變化情況,滿分100分,評分越高表示機體功能狀態越好,生活質量越高。⑤比較2組治療期間不良反應發生情況,包括胃腸道反應、骨髓抑制、脫發、肝損傷及腎損傷。⑥治療結束,2組均以電話或門診方式隨訪6個月,比較2組獲訪生存率情況。

1.5 療效標準 參考實體瘤療效標準進行評價。完全緩解：病灶完全消失并維持4周;部分緩解：病灶減少50%以上并維持4周;進展：病灶增加25%或者出現新的病灶;穩定：介于部分緩解與進展之間,既達不到部分緩減標準,也達不到進展標準者[7]。客觀緩解率=(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%,疾病控制率=(完全緩解例數+部分緩解例數+穩定例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 治療組治療后客觀緩解率18.60%(8/43),疾病控制率88.37%(38/43),對照組治療后客觀緩解率13.95%(6/43),疾病控制率69.77%(30/43),2組客觀緩解率比較差異無統計學意義(P>0.05),但治療組疾病控制率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 眼(%)

2.2 2組治療前及治療1、3個療程后促癌因子血清CatD mRNA、Ki-67 mRNA、CatL mRNA及CyclinD1 mRNA水平變化比較 與本組治療前比較,治療組治療1、3個療程后促癌因子血清CatD mRNA、Ki-67 mRNA、CatL mRNA及CyclinD1 mRNA水平均降低(P<0.05),且治療組治療后各指標水平均低于對照組同期(P<0.05)。對照組治療1、3個療程后促癌因子血清CatD mRNA、Ki-67 mRNA、CatL mRNA及CyclinD1 mRNA水平與本組治療前比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前及治療1、3個療程后促癌因子CatD mRNA、Ki-67 mRNA、CatL mRNA及CyclinD1 mRNA水平變化比較

2.3 2組治療前及治療1、3個療程后抑癌因子血清P53 mRNA、P16 mRNA及FHIT mRNA水平變化比較 與本組治療前比較,治療組治療1、3個療程后抑癌因子血清P53 mRNA、P16 mRNA及FHIT mRNA水平均升高(P<0.05),且治療組治療后血清P53 mRNA、P16 mRNA及FHIT mRNA水平均高于對照組同期(P<0.05)。對照組治療1、3個療程后抑癌因子血清P53 mRNA、P16 mRNA及FHIT mRNA水平與本組治療前比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前及治療1、3個療程后抑癌因子血清P53 mRNA、P16 mRNA及FHIT mRNA水平變化比較

2.4 2組治療前及治療1、3個療程后免疫功能指標T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平變化比較 與本組治療前比較,治療組治療1、3個療程后T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均升高,比較差異均有統計學意義(P<0.05),對照組治療1、3個療程后T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均降低,比較差異均有統計學意義(P<0.05)。治療組治療后T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均高于對照組同期(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前及治療1、3個療程后免疫功能指標T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平變化比較

2.5 2組治療前及治療1、3個療程后KPS評分變化比較 與本組治療前比較,治療組治療1、3個療程后KPS評分無明顯變化(P>0.05),對照組治療1、3個療程后KPS評分均降低(P<0.05)。治療組治療1、3個療程后KPS評分均高于對照組同期(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前及治療1、3個療程后KPS評分變化比較 分,

2.6 2組治療期間不良反應情況比較 治療期間治療組骨髓抑制發生率低于對照組(P<0.05),2組胃腸道反應、脫發、肝損傷及腎損傷的發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組治療期間不良反應情況比較 例(%)

2.7 2組隨訪6個月獲訪生存率情況比較 治療組43例,失訪2例,生存40例,死亡1例,獲訪生存率97.56%(40/41);對照組43例,失訪3例,生存37例,死亡3例,獲訪生存率92.50%(37/40)。2組隨訪6個月獲訪生存率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見圖1。

圖1 2組隨訪6個月獲訪生存率情況比較

3 討論

近年來隨著宮頸癌及癌前病變篩查的普及,宮頸癌發病率呈緩慢下降趨勢,但仍是女性常見的惡性腫瘤之一[10]。臨床上對確診時已處于疾病晚期宮頸癌患者,同步放化療是其首選的治療方法,其中放療可使腫瘤細胞變性壞死,殺滅局部宮頸癌細胞,誘導宮頸癌組織壞死;化療藥物經靜脈給藥后,能通過干擾癌細胞有絲分裂、DNA等合成,殺傷癌細胞。本研究還聯合應用了靶向藥物貝伐珠單抗,其通過抑制血管內皮生長因子,阻斷腫瘤營養供給,從而增強抑癌作用[11]。

中醫學中宮頸癌屬于“惡瘡”“帶下病”“赤帶”等范疇。《素問·上古天真論》言：“女子七歲,腎氣盛,齒更發長……五七,陽明脈衰……六七,三陽脈衰于上……七七,任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭……”指出女性隨著年齡增長,氣血逐漸虛衰,臟腑功能衰退,加之月經、妊娠、分娩等多消耗陰血,出現氣陰兩虛,正氣衰弱,氣虛無力行血而出現血瘀,再在外邪入侵、七情內傷、飲食不節等刺激下,邪毒瘀積阻滯,積于胞中,發為癌瘤。所以中醫治療宮頸癌常以益氣養陰、扶正散結為主。我們所用扶正養陰散結方中黃芪甘溫,補氣固表扶正,西洋參性涼,清熱生津,益氣養陰,兩者共為君藥,既能補氣養陰,又能避免陰虛化熱。龜甲、女貞子、墨旱蓮可補腎陰,麥冬、五味子同用可使氣復津生,共為臣藥,增強君藥補氣養陰之功。佐以山藥、白術甘溫之品,益氣補脾,煅牡蠣、浮小麥補肝腎之陰,滋陰潛陽,益氣收斂,軟堅散結,當歸功在補血,血能養氣,血足則氣旺,生地黃、牡丹皮清熱養陰生津。炙甘草為使,健脾益氣,并調和諸藥。諸藥合用,可共達益氣養陰、扶正散結之功。現代藥理學研究表明,黃芪具有抗衰老、抗疲勞、增強免疫力、促進免疫因子生成、抑制癌細胞增殖等作用[12];沙參麥冬湯具有誘導癌細胞凋亡、增加機體免疫力、升高白細胞、改善微循環、促進造血、抗炎等作用[13];五味子多糖具有抑制腫瘤細胞增殖、調節免疫、鎮靜止痛、增強細胞免疫、抗炎等作用[14]。本研究通過比較發現,治療組疾病控制率高于對照組(P<0.05),提示聯合扶正養陰散結方加減治療后可以顯著提高臨床療效。

促癌因子對癌癥發生起到重要作用,研究表明CatD mRNA及CatL mRNA表達在多種惡性腫瘤中升高,并與腫瘤侵襲性有關[15],Ki-67 mRNA及CyclinD1 mRNA則是與細胞周期密切相關的物質,主要功能是促進細胞有絲分裂,增加細胞增殖活性,與惡性腫瘤發生與進展以及預后息息相關[16-17]。本研究結果顯示,治療組治療1、3個療程后CatD mRNA、Ki-67 mRNA、CatL mRNA及CyclinD1 mRNA水平均低于治療前(P<0.05),且低于對照組同期(P<0.05),表明聯合扶正養陰散結方加減治療晚期宮頸癌,能降低促癌因子表達量,有利于減緩癌細胞增殖速度,減輕惡性程度。分析其原因,扶正養陰散結方中多種中藥均具有抑制癌細胞增殖、誘導癌細胞凋亡等作用,進而能夠發揮改善腫瘤組織促癌因子水平功效[18]。

抑癌因子在腫瘤增殖和進展過程中發揮著抑制增殖、減輕惡性程度的作用,P53 mRNA能抑制促癌因子對細胞的轉化,使腫瘤細胞發生凋亡,防止癌變[19-20];P16 mRNA直接參與細胞周期的調控,對腫瘤細胞增殖、分裂起到負調節作用,是新型的抗癌基因[21-22];FHIT mRNA是新的腫瘤抑制基因,其表達缺失可引起細胞增殖、分化異常,進而誘發腫瘤[23-24]。本研究結果顯示,治療組治療1、3個療程后P53 mRNA、P16 mRNA及FHIT mRNA水平均高于治療前(P<0.05),且高于對照組同期(P<0.05),說明聯合扶正養陰散結方加減治療后可提高P53 mRNA、P16 mRNA及FHIT mRNA表達,增強對腫瘤的抑制作用,推測其原因與方中多種中藥能調節微循環,改善細胞代謝、抑制腫瘤細胞增殖等有關。

本研究還發現,對照組治療1、3個療程后T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平及KPS評分均低于治療前(P<0.05),這與同步放化療抗腫瘤治療在殺傷腫瘤細胞的同時,也損傷了正常免疫細胞有關。治療組治療1、3個療程后KPS評分較治療前無明顯變化(P>0.05),T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治療前(P<0.05),且高于對照組同期(P<0.05),同時治療期間骨髓抑制的發生率低于對照組(P<0.05)。表明扶正養陰散結方能改善患者細胞免疫功能,不僅能改善患者體質,預防宮頸癌同步放化療相關并發癥,還能通過增強機體免疫功能而提高對宮頸癌癌細胞的殺傷效應,維持患者的生活質量,有利于提高患者同步放化療的耐受性。考慮這與扶正養陰散結方方中黃芪、西洋參、麥冬、山藥等均具有扶正固本的功效,從而可起到增加機體免疫力、升高白細胞、改善微循環、促進造血等作用。但可能因隨訪時間較短,2組生存率情況未見明顯差異,后續仍需延長隨訪時間,進行進一步的觀察統計。

綜上所述,扶正養陰散結方加減聯合同步放化療治療晚期宮頸癌療效確切,可降低促癌基因表達,提高抑癌基因表達,改善患者的免疫功能和生活質量,減少骨髓抑制發生,值得臨床借鑒參考。