《晚期癌癥患者呼吸困難處理：美國臨床腫瘤學會指南》解讀

賈之萌，Colman Rebecca，寧曉紅

1哈佛大學醫學院全球健康與社會醫學系，美國馬薩諸塞州波士頓市，MA 02138 2多倫多西奈山醫院 Temmy Latner 姑息關懷中心，加拿大多倫多市，M5S 2E8 多倫多大學 3家庭與社區醫學系 4大學健康網絡醫學系，加拿大多倫多市，M5S 2E8 中國醫學科學院北京協和醫院 5老年醫學科6緩和醫學中心，北京 100730

呼吸困難是呼吸急促或呼吸不適的主觀感受，其給患者帶來的痛苦往往超出了疾病本身，嚴重影響患者的生存質量和社會心理健康。 此外，呼吸困難是疾病預后不良的獨立因素，是晚期癌癥患者最常見的致殘性癥狀之一[1-2]。目前，中國晚期癌癥伴呼吸困難患者的照護負擔遠超全球平均水平，因此及時評估和有效處理與呼吸困難相關的痛苦癥狀至關重要。然而，臨床一直缺乏針對晚期癌癥患者呼吸困難處理的循證建議，為此，美國臨床腫瘤學會召集多學科專家組，對現有循證醫學證據進行整理歸納并進行嚴格評審[3-4]，最終制定了“晚期癌癥呼吸困難處理實踐指南”，包括急慢性呼吸困難評估及分級干預策略(圖1)。本文對該指南重點內容進行詳細解讀，并結合中國國情進行分析，以期為指導中國臨床實踐提供參考。

圖1 晚期癌癥患者急慢性呼吸困難分級干預策略Fig. 1 Pathway for managing acute and chronic dyspnea in advanced cancer

1 呼吸困難的篩查和評估

與美國胸科學會的指南和建議[2]一致，本指南也強調呼吸困難是一種主觀感受，患者可能伴有呼吸窘迫的生理標志(如呼吸急促)及生物標志(如低氧血癥)，但也可能并無相關指征。因此，呼吸困難及其嚴重程度評估的金標準應為患者主訴。類似于疼痛的最佳評估，呼吸困難的評估應結合病史采集、有效的患者報告工具(如埃德蒙頓癥狀評估量表)和個性化目標的確定。如果患者因譫妄或其他原因無法準確表達呼吸困難的感受，此時臨床醫生應依據有效的呼吸窘迫觀察量表或臨床監測指標進行評估。伴隨癥狀(如焦慮、抑郁、喘息)和客觀檢查(如影像學檢查)均有助于確定引起呼吸困難的根本原因和潛在可逆原因。值得注意的是，目前中國臨床工作中，醫生更習慣于直接依據指標(如指氧飽和度)判斷患者是否存在呼吸困難，而忽略了患者的主訴，對此應引起重視。

2 根據病因治療呼吸困難

由于呼吸困難具有誘因多且復雜的特點，指南推薦臨床醫生應制定一份鑒別診斷清單，其中包括常見可逆病因、癌癥相關病因和其他合并癥。對于呼吸困難的常見急性病因(如肺炎、貧血和胸腔積液)，應根據相應診療規范進行處理。對于癌癥相關病因(如氣道阻塞性疾病)引起的呼吸困難，全身治療(systemic therapy)或放療可能有助于緩解癥狀，但選擇治療方案前應仔細權衡患者獲益與風險。對于慢性疾病(如慢性阻塞性肺疾病)患者，積極治療原發病有助于改善患者呼吸困難感受。由于病因與患者生理機能之間存在復雜的作用機制，特別是在患者預期壽命有限的情況下，要求主管醫生應與專科醫生合作制定呼吸困難照護的最佳方案。

3 轉診至緩和醫療服務團隊

緩和醫療(palliative care)是為重癥患者提供的專門醫療服務，重點是緩解令人痛苦的癥狀，提高患者及其家屬的生活質量[2]。 與美國胸科學會的建議一致，本指南亦建議及時篩查并將患者轉診至跨學科緩和醫療服務團隊，通過專業的診療服務以有效改善癥狀，提高患者自我效能和整體生活質量。結合系統評估和縱向監測指標，緩和醫療團隊可針對癥狀實施個性化治療干預和人文關懷服務，滿足患者的社會心理需求。然而，目前緩和醫療的重要性在中國尚未被廣泛認識，絕大多數地區和醫院并未配備緩和醫療團隊，因此轉診在絕大多數情況下尚不可行，期待未來隨著緩和醫療理念的深入踐行，更多患者可實現轉診并從轉診中獲益。

4 非藥物干預措施

指南對癌癥晚期呼吸困難患者的非藥物干預主要包括氣流干預、氧療、無創通氣、穴位按壓等綜合干預措施。

4.1 氣流干預

刺激三叉神經可降低化學反射對過度呼吸的敏感度，從而緩解呼吸困難感受[5]。針對這一生理效應，多項隨機對照試驗研究結果顯示，通過風扇或醫用換氣系統向面部送風可顯著緩解呼吸困難癥狀[6-8]。風扇療法簡單易行且成本較低，已成為治療呼吸困難的一線非藥物干預措施。臨床實踐中，醫護人員應耐心指導患者及其家屬正確使用該方法，以達到最佳療效。

4.2 標準氧療

對于靜息時出現呼吸困難和低氧血癥(即SpO2<90%)的患者，建議通過鼻導管方式提供標準氧療(2～6 L/min)；對于因活動而出現低氧血癥的患者，則僅需在活動前或活動期間進行氧療。由于呼吸困難的發生存在多種誘因，在決定采用氧療前，臨床醫生應告知患者氧療也可能無法完全緩解呼吸困難癥狀。在治療過程中，應參照低氧血癥以及姑息性氧療相關規范進行操作，并積極評估血氧飽和度的變化。值得注意的是，臨終前最后時刻出現的低氧血癥是一種正常且不可逆的生理現象，臨床醫生應對此類情況加以辨別，并跟患者及其家屬做好解釋工作，以減輕其焦慮和擔心。

在無低氧血癥(即SpO2≥90%)的情況下，本指南不建議為呼吸困難患者提供標準氧療，而應積極評估潛在病因，將風扇療法作為一線治療方案。在查找病因的同時，呼吸困難感受強烈的患者可采用低流量(1～2 L/min)限時氧療。目前中國臨床仍然將標準氧療作為所有呼吸困難患者的優先干預手段，結合本指南推薦意見，應調整為將風扇療法作為無低氧血癥患者的一線治療方案，當患者伴有低氧血癥時方采取標準氧療。

4.3 高流量鼻導管氧療

對于特定患者，由于氧氣流量、溫度和濕度的限制，標準氧療可能無法緩解其呼吸困難癥狀。此時，高流量(60～80 L/min)鼻導管氧療可能有效，因其能進一步打開上呼吸道死腔，刺激三叉神經，增加氣道正壓，減少患者呼吸做功。但高流量氧療也可能給患者帶來不適反應(如惡心嘔吐等)，因此在決定采用高流量鼻導管氧療時需考慮患者病情、個人意愿以及護理條件等多方面因素。當決策發生矛盾時，限時試驗(time-limited trial，例如氧療時間<1 h)可作為有效的折中方案。限時試驗是臨床醫生與患者/家屬之間的協議，即在規定時間內使用某些療法，并根據商定的臨床結果觀察患者病情是否好轉，其出發點是避免患者接受無限期的無效治療。限時試驗包含5個關鍵要素：定義患者病情、明確目標和價值、確定臨床狀態的客觀指標、確定重新評估的時間框架以及限時試驗結束時可能采取的措施[9]。阻礙實施限時試驗最常見的原因是對臨床重新評估的時間框架無法達成共識，這要求腫瘤專業、緩和醫療專業、呼吸專業團隊與患者/家屬就限時治療的目標和具體實施細節進行探討，以迅速達成讓患者/家屬以及醫療團隊都能理解和接受的方案。

4.4 無創通氣

是否采用無創通氣改善晚期癌癥呼吸困難患者的氧合和通氣，需注意的事項與高流量鼻導管氧療類似。臨床醫生必須權衡無創通氣相關的風險、不良事件(如幽閉恐懼癥、食物相關的困擾)及其獲益，同時考慮患者的疾病軌跡、經濟狀況和個人意愿，必要時采用限時試驗的方法以達成最佳決策[10]。決策過程中，疾病軌跡尤其值得大家關注，因為不同疾病的發展軌跡是不同的，通過疾病軌跡可以探尋各種疾病的內在規律，有助于協助臨床決策的合理制定。

4.5 其他非藥物干預措施

雖然呼吸技巧訓練、理療和音樂療法等的證據并不一致(主要來自對慢性阻塞性肺疾病患者的研究)，但由于這些干預措施的成本和風險均較低，因此指南仍推薦嘗試使用。此外，兩項隨機對照臨床試驗研究結果顯示，穴位按壓療法對癌癥相關呼吸困難具有良好療效[11-12]，因此本指南亦推薦采用該療法。護士、理療師和呼吸治療師團隊共同配合，有助于呼吸技巧訓練等非藥物干預措施的有效實施，幫助患者緩解呼吸困難不適癥狀。

研究發現，肺康復治療可改善慢性阻塞性肺疾病患者的呼吸困難和生活質量[13]。但由于晚期癌癥伴呼吸困難患者的存活時間均較短，目前尚無相關證據支持肺康復治療在晚期癌癥患者中具有積極作用，因此指南未作出推薦。

5 藥物干預措施

在臨床團隊評估和處理癌癥晚期呼吸困難患者的潛在可逆病因時，應考慮同時采用藥物和非藥物干預療法緩解呼吸困難引起的痛苦癥狀。

5.1 阿片類藥物

盡管在癌癥患者中進行的臨床試驗發現，阿片類藥物在改善患者呼吸困難方面并不比安慰劑更有效[14-16]。但解讀這些發現時，應考慮到研究樣本量小、研究持續時間短以及結局測量指標存在差異等因素。此外，這些發現與已證實的阿片類藥物對慢性阻塞性肺疾病患者呼吸困難有效的藥理作用相矛盾。考慮到晚期癌癥患者伴呼吸困難往往承受巨大痛苦，迫切需要處理，且阿片類藥物產生療效的可能性大于不使用此類藥物伴隨的風險，因此本指南支持當非藥物干預不足以緩解呼吸困難時使用阿片類藥物治療呼吸困難。

因晚期癌癥患者使用阿片類藥物治療呼吸困難的證據有限，這意味著無法確定最佳的阿片類藥物治療方案(即阿片類藥物的選擇、給藥途徑和持續時間)。指南推薦應根據患者的臨床軌跡(如數小時至數天、1個月至數月)、臨床環境(如醫院、家庭)、合并癥(如肝功能衰竭、腎功能不全、心臟病)和藥物獲取情況(如阿片類藥物的獲取途徑、經濟成本)選擇阿片類藥物。為指導臨床實踐，指南推薦了不同臨床環境下3種阿片類藥物的治療方案(表1)。需注意的是，僅當使用非藥物干預措施不足以改善患者癥狀的情況下，才推薦使用阿片類藥物；其次，重要的給藥原則是“低劑量開始，緩慢進行”，用藥時還需結合患者預計生存時間和藥物可及性等具體問題進行適當調整。

表1 根據臨床環境和呼吸困難嚴重程度建議的阿片類藥物治療方案*Tab. 1 Suggested opioid regimen tailored to clinical setting and acuity of dyspnea*

阿片類藥物常見的嚴重不良反應包括惡心、嗜睡、便秘、瘙癢以及神經毒性[17]。臨床醫生應及時向患者/家屬普及相關知識，同時預防性治療便秘、密切監測阿片類藥物引起的惡心和神經中毒癥狀(如肌陣攣)。在監測阿片類藥物相關不良反應的同時，臨床醫生還應根據患者癌性爆發痛(break-through cancer pain，BTcP)和呼吸困難癥狀是否穩定積極調整阿片類藥物的劑量。門診患者的阿片類藥物劑量應每3～4天調整一次，住院患者應每天調整一次。臨床醫生應清楚地認識到，與BTcP不同，低強度(數字評價量表為4分)呼吸困難即可嚴重影響患者基本日常活動的能力[18]，因此，有必要積極主動治療呼吸困難，最大限度減輕呼吸困難的致殘性影響。此外，藥物使用后應積極調整劑量，并確保盡快調整至有效劑量的同時，減少不良反應的發生。

5.2 糖皮質類激素/支氣管擴張劑

本指南不鼓勵常規采用地塞米松等糖皮質類激素治療癌癥晚期呼吸困難，原因包括證據尚不足且其短期和長期不良反應顯著。最近一項針對149例晚期癌癥患者的隨機對照試驗顯示，與安慰劑相比，大劑量地塞米松并不能改善患者呼吸困難，且嚴重不良事件(如感染、失眠)發生率較高[19]。只有患者患有氣道阻塞或炎癥，且其可能是導致呼吸困難的主要原因時，方推薦使用糖皮質類激素。因此，糖皮質類激素僅適用于特定患者，其主要適應證可能是緩解癥狀(如疼痛、疲勞)或占位效應(如中央氣道阻塞)。若患者有慢性阻塞性肺疾病和哮喘等基礎疾病，或出現支氣管痙攣跡象時，建議給予支氣管擴張劑，并根據患者病情調整劑量[20]。

5.3 苯二氮類藥物

5.4 持續緩和鎮靜

5.5 其他藥物

目前尚無充分證據證明抗抑郁藥、神經抑制劑或吸入速尿對治療呼吸困難有效，加之該類藥物具有較大副作用，因此，指南建議臨床醫生酌情考慮是否使用此類藥物。

6 小結

晚期癌癥照護中的呼吸困難研究面臨較多挑戰，包括患者流失、呼吸困難分類標準不一、研究人群存在差異以及評價指標不夠客觀等，導致專門針對晚期癌癥呼吸困難的研究較匱乏，證據基礎受到了一定限制。即便如此，本指南仍然基于現有最新循證醫學證據并結合臨床經驗，為晚期癌癥伴呼吸困難患者提供了寶貴的治療指導策略，并強調了根據患者個體預后和治療目標量身定制治療方案的重要性。

為提高癌癥晚期呼吸困難患者的生存質量和社會心理健康，未來需多學科協同努力，共同探索呼吸困難的病理生理學、定義呼吸困難類型、優化多模式療法并為患者量身定制干預措施，同時積極開展相關研究，進而為優化指南推薦方案提供高質量的循證醫學證據。

考慮到在患者器官衰竭情況下治療呼吸困難的復雜性，筆者建議應將本指南作為患者與臨床醫生之間高質量溝通的補充，而非取而代之。此外，在溝通的同時，應及時做好全面、詳實的書面記錄。

作者貢獻：賈之萌提出選題思路，撰寫論文；Colman Rebecca、寧曉紅負責撰寫、修訂論文。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突