康北高原慢性阻塞性肺疾病急性加重患者發生靜脈血栓栓塞癥風險預測模型的構建及預測效能

付道芳 徐治波 陳紅 鄧正旭 文艷梅 董會瓊 朗卡拉姆 蔣冬梅

靜脈血栓栓塞癥[1](venous thromboembolism,VTE)包括深靜脈血栓(deep venous thromboembolism,DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism,PE),是院內猝死的重要原因[2-3]。也是慢性阻塞性肺疾病急性加重( acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)常見且嚴重的并發癥[4]。而在藏區醫院,確診VTE的檢查設施缺乏,因此我們需要一種快速、簡單且可靠的預測評估工具。現AECOPD的VTE風險評估模型無統一定論[5]。有研究者將Padua預測評分(Padua prediction score,PPS評分)風險評估模型用于呼吸內科住院患者VTE風險評估[6]。也有研究[7]發現血漿D-二聚體、hs-CRP和Wells評分及其聯合均可用于早期診斷VTE,以三者聯合診斷價值最大。國外也有研究乳酸脫氫酶(Lactatedehydrogenase,LDH)是VTE的預測變量[8]。本研究擬篩選康北高原AECOPD發生VTE的預測因素,構建新的預測模型,為早期發現康北高原AECOPD患者發生VTE提供理論依據。

資料與方法

一、一般資料

本研究經成都市第二人民醫院倫理委員會審批通過(2023222)。選擇2018年1月-2022年9月因慢性阻塞性肺疾病急性加重在甘孜縣人民醫院住院治療的患者71例,均符合2023年慢性阻塞性肺疾病全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)診治指南診斷標準[9],根據是否發生VTE分為血栓組35例,對照組36例。納入標準：(1)診斷重度AECOPD,均使用激素治療。(2)有新發VTE,并經血管彩超確診深靜脈血栓形成(DVT)或經肺動脈CTA確診發生肺栓塞。排除標準：合并惡性腫瘤、風濕性或炎癥性疾病、抗磷脂抗體綜合征、 嚴重肝臟疾病、嚴重腎臟疾病患者、近期抗生素使用史等。

二、方法

記錄兩組患者住院資料,如性別、年齡、吸煙史、體重指數(body mass index,BMI)、既往史、PPS評分等。收集兩組患者血常規及生化指標,具體包括白細胞計數(White blood cells,WBC)、血小板計數(Platelets,PLT)、血小板分布寬度(Platelet distribution width,PDW)、平均血小板體積(Mean platelet volume,MPV)、中性粒細胞比例(NEUT%)、血紅蛋白(Hemoglobin,HGB)、中性粒細胞計數 (Neutrophil count,NC)、 淋巴細胞計數(Lymph cells,LC)、單核細胞計數(Monocytes count,MC)、白蛋白水平(Albumin,Alb)、尿素氮(Urea)、乳酸脫氫酶(Lactate dehydrogenase,LDH)。收集兩組C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、降鈣素原(Procalcitonin,PCT)、紅細胞沉降率(Erythrocyte sedimentation rate,ESR)、D-二聚體(D-D)以及腦鈉肽(Brain natriuretic peptide,BNP),并在入院時根據Padua預測評分 (PPS 評分)量表對每位患者進行評分。全身免疫炎癥指標(Systemic immune-inflammation index ,SII)=血小板×中性粒細胞/淋巴細胞,MLR(Monocytes-to-lymphocyte ratio)=單核細胞/淋巴細胞比值,PLR(Platelet-to-lymphocyte ratio)=血小板/淋巴細胞比值,NLR(Neutrophil-to-lymphocyte ratio)=中性粒細胞/淋巴細胞比值。

三、統計學處理

結 果

一、基本情況

共納入71名患者,其中男35名(49.3%),女36 名(50.7%)。兩組比較PPS評分差異有統計學意義(P<0.05),年齡、性別、民族、吸煙史、體重指數差異均無統計學意義(均P>0.05)(見表1)。

表1 血栓組與對照組基本情況比較

二、外周血清學指標比較

血栓組患者D-二聚體、LDH、PCT水平均高于對照組,差異有統計學意義(均P<0.05),其余血清學指標變量差異均無統計學意義(均P>0.05)(見表2)。

表2 血栓組與對照組外周血清學指標比較

三、AECOPD發生VTE預測因素及預測效能分析

以是否發生VTE為因變量(未發生=0,發生=1),以(表1,2)中P<0.20的變量(包括PPS、D-二聚體、LDH、PCT、PDW、BNP)納入為自變量,代入多因素非條件Logistic回歸模型,回歸模型的建立采用Enter法,(表3)結果顯示PPS評分(OR=10.979,95%CI=1.687～71.445)、D-二聚體(OR=7.350,95%CI=2.321～23.277)、LDH(OR=1.018,95%CI=1.004～1.032)可能是預測康北高原AECOPD發生VTE的因素(均P<0.05),結果(見表3)。

表3 AECOPD發生VTE風險的多因素Logistic回歸分析結果

四、AECOPD發生VTE預測模型的構建

根據(表3)結果將PPS評分、D-二聚體、LDH及三者聯合構建新的預測模型,并繪制出ROC曲線(圖1),PPS、D-二聚體、LDH及三者聯合預測效能、敏感度、特異度(如表4)所示。PPS、D-二聚體、LDH三者聯合構建的預測模型曲線下面積(area under curve,AUC)為0.944(95%CI：0.893～0.996),截斷值：0.375,敏感度、特異度均明顯優于各單一指標(敏感度為94.3%、特異度為83.3%),霍斯默-萊梅肖檢驗提示擬合度好(χ2=11.915,P=0.155)。

圖1 PPS評分、D-二聚體、LDH 及三者聯合預測模型的ROC曲線

表4 不同預測因素對AECOPD發生VTE的預測效能比較

討 論

AECOPD是VTE的主要危險因素之一[10]。同時也是發生VTE的獨立風險因素[6 ],而肺栓塞又是 AECOPD的常見病因,常常導致不良預后甚至死亡[11]。 現在研究認為AECOPD患者為血液高凝狀態[12]。COPD患者發生肺栓塞的風險比非COPD患者明顯升高,是非COPD患者的 3～4倍,并且和年齡有一定相關性,年齡越大,風險越高[13-14]。特別是康北高原地區的COPD患者(平均海拔 3390m)較平原患者更為缺氧。缺氧促使血紅蛋白增多,促進血管假性血友病因子的釋放,血小板激活,導致血小板聚集,從而激活促凝系統,血液凝滯,促進血栓形成,如果合并呼吸衰竭、急性感染、心力衰竭等情況,發生PE的幾率明顯增高[15]。然而PE和AECOPD均可出現呼吸困難、胸悶氣促、發熱等癥狀,導致容易漏診及延誤治療。因此,如何有效預測AECOPD患者發生VTE為呼吸內科有待解決的問題。

LDH主要存在于人體組織中,當出現血栓時,其支配的部位因缺血、缺氧、組織壞死、水腫等導致細胞中大量的LDH釋放到血液中,引起LDH升高[16]。現有文獻提示LDH與鐮狀細胞性貧血、黑色素瘤、新冠肺炎等合并血栓有關[8,17-18]。也有研究者發現在腦卒中患者中當LDH水平≥267 U/L時出現下肢孤立性遠端深靜脈血栓的風險更高[19]。血管內組織細胞破壞及紅細胞溶血可能是LDH增高引起靜脈血栓的機制[20]。在本文中發現,血栓組的LDH(截斷值279.5U/L)明顯高于對照組,提示LDH與VTE發生的風險相關,LDH可作為AECOPD發生VTE的獨立預測因素。其預測模型ROC曲線下的面積為0.649,特異度比較高(80.6%),但敏感度差(48.6%)。

PPS風險評估模型是一種方便、快捷的評估VTE風險的模型。2015年專家建議及2018 年《中國血栓性疾病防治指南》推薦使用PPS評分對內科住院患者進行VTE風險評估[21-22]。李金玉[23]等發現在AECOPD患者中PPS分越高,越易發生VTE。劉恒[6]等也發現在呼吸科住院患者中可以根據PPS對VTE進行風險評估 。本研究結果提示血栓組的PPS 評分(中位數4分)明顯高于對照組,提示較高的PPS 評分與VTE發生有關,與上述研究一致,本次研究還提示PPS 評分可作為AECOPD發生VTE的獨立預測因素,與LDH比較,其預測效能更高(0.720vs0.649),敏感度較LDH更高(74.3%vs46.8%),但特異度較LDH低(69.4%vs80.6%)。

D-二聚體與血栓性疾病的關系已經明確,是一種敏感的生物標記物[24]。D-二聚體為凝血過程產生的特異性凝血產物,正常情況下血液中D-二聚體含量不高,若出現血栓事件,則纖維蛋白溶解酶激活,纖維蛋白與活化因子交叉作用,降解纖維蛋白,D-二聚體可釋放入血,即增加了D-二聚體濃度[16,25-26]。本次研究中,血栓組D-二聚體較對照組明顯升高,可作為獨立預測因素預測AECOPD發生VTE風險,其預測效能、靈敏度在三者中最高,但特異度不如LDH。

上述三種因素均可預測VTE,但單一指標的預測效能有局限性。例如,PPS評分風險評估模型更適合國外患者。LDH特異度挺高,但敏感度一般。D-二聚體診斷雖然靈敏度較高,但特異度低,且在嚴重感染、腫瘤、手術、外傷、應激、心肌梗塞等時亦可升高[1]。故而,本次研究以期篩選有意義的預測指標,并通過這些指標構建新的預測模型,以提高模型的預測敏感度、特異度。PPS評分、D-二聚體、LDH這3個預測因素各有優缺點,但三者聯合構建的預測模型曲線下面積AUC為0.944(95%CI：0.893～0.996),靈敏度、特異度均明顯優于各單一指標(靈敏度為94.3%、特異度為83.3%),霍斯默-萊梅肖檢驗擬合度好(χ2=11.915,P=0.155)。綜上我們認為：PPS評分、D-二聚體、LDH是預測康北高原AECOPD發生VTE的因素,且三者聯合構建的預測模型對VTE風險預測具有很好效能,可為預測AECOPD發生VTE的風險提供參考。本研究的局限性為康北高原地區病人量不大,還需進行多中心大樣本的研究。