子宮內膜異位癥相關性卵巢癌臨床特點Meta分析

金昌浩 張利達

(延邊大學附屬醫院(延邊醫院)婦產科,吉林 延吉 133099)

子宮內膜異位癥(EM)相關性卵巢癌(EAOC)是指在多種因素的共同作用下,具有惡性潛能的異位子宮內膜細胞逐漸惡變轉化為不典型異位子宮內膜細胞和浸潤性癌。近年來EAOC發病率逐年升高,越來越多的學者開始深入研究EM惡變問題。隨著研究深入發現EM與卵巢上皮性癌之間存在聯系,都與無法抑制自身生長的盆腔組織有關。然而,在臨床實踐中因為病史較長、癌細胞生長速度過快,消除最早出現的子宮內膜異位癥EM病灶,從而無法找到相應的組織學證據,導致最終確診為EAOC患者較少,為深入研究EAOC增加了難度。本研究運用Meta分析系統評價EAOC臨床特點。

1 資料與方法

1.1納排標準 (1)納入文獻為2012年1月至2022年12月發表的比較EAOC和non-EAOC患者的臨床診療和預后的回顧性研究;(2)所涉及的研究均為病例-對照研究即術后經病理診斷確診為原發性上皮性卵巢癌和EAOC,回顧性調查既往無EM病史;(3)所納入文獻均可發現原始數據,能夠依據提供數據計算比值比(OR)、危險比(RR)、風險比率(HR)等指標;(4)納入文獻研究對象均為人群,研究指標分類標準一致。排除標準:(1)無法獲取完整文獻,無法從文獻中提取數據進行分析;(2)來自同一研究重復發表的文獻;(3)病例報道、會議摘要、綜述、臨床試驗、動物實驗、社論性文章;(4)文獻質量差,樣本量較小或設計分析方法有誤;(5)文獻研究對象為動物。

1.2文獻檢索 在電子數據庫(PubMed、Embase、Medline、Cochrane Library、Web of Science)及中國知網(CNKI)、維普期刊數據庫、萬方數據庫及中國生物醫學文獻數據庫(CBM)依據預先建立的檢索策略對EAOC有關文獻進行全面的檢索。檢索詞包括英文檢索詞Ovarian Neoplasm、Ovary Neoplasms、Ovary Cancer、Ovarian Cancer、Endometriosis等和中文檢索詞子宮內膜異位癥、子宮內膜異位癥相關性卵巢癌、子宮內膜異位癥惡變、卵巢癌、卵巢惡性腫瘤、卵巢腫瘤。

1.3文獻篩選與質量評估 文獻篩選將由兩名審查員獨立進行,使用Note Express5剔除重復文獻,然后按照制定的標準進行初篩。采用Cochrane協作網推薦的評價工具紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)對納入文獻進行質量評價。提取研究的基本資料、研究的方法學是否隨機和研究的臨床特征。

1.4統計學分析 采用RevMan5.4軟件對納入文獻資料進行Meta分析。連續性變量采用均數差(MD)和95%可信區間(95%CI),分類變量選用OR和95%CI作為效應指標。通過U檢驗(Z檢驗),由Z值計算對應的概率值(P值),異質性利用I2來表示。當P<0.05或I2>50%,考慮存在異質性,選用隨機效應模型。當P>0.05和I2<50%,選用固定效應模型。當文獻數量≥5篇時,通過漏斗圖判斷是否存在發表偏倚。

2 結 果

2.1文獻篩選結果 共檢索到文獻2 583篇,導入文獻管理軟件剔除重復文獻后剩余1 050篇,通過閱讀標題和摘要后對77篇進行全文閱讀,最終納入25篇〔1～25〕,文獻質量評價均≥5分,納入文獻基本信息見表1。

表1 納入文獻基本信息

2.2Meta分析結果

2.2.1EAOC和non-EAOC間發病年齡差異 選擇發病年齡為結局指標,共納入18項研究〔1～5,7,9～13,15,16,18,20,22,24〕。因統計學異質性顯著(P<0.000 01,I2=92%),選用隨機效應模型分析。合并后樣本量為5 768例,其中EAOC組990例,non-EAOC組4 778例,EAOC組發病年齡小于non-EAOC組,差異有統計學意義〔MD=-3.04,95%CI(-5.22,-0.85),Z=2.73,P=0.006〕,見圖1。經敏感性分析,P<0.05,合并結果穩健,結論同前。經偏倚分析,漏斗圖對稱性良好,發表偏倚小。

圖1 發病年齡在EAOC與non-EAOC之間差異森林圖

2.2.2EAOC和non-EAOC間病理類型差異

2.2.2.1透明細胞樣癌 選擇病理類型為透明細胞樣癌為結局指標,共納入14項研究〔1,2,4～6,8,10,13～17,19,20〕。因統計學異質性較大(P<0.01,I2=76%),選擇隨機效應模型分析。合并后樣本量為2 872例,其中EAOC組733例,non-EAOC組2 139例,合并效應有統計意義〔OR=2.78,95%CI(1.85,4.18),Z=4.91,P<0.000 01〕,EAOC組病理類型為透明細胞癌的概率是non-EAOC組的2.78倍,兩組間透明細胞樣癌發生率存在差異,如圖2所示。經敏感性分析,將隨機效應模型轉換成固定效應模型分析,結果表明OR=2.76,95%CI(2.27,3.36),Z=10.07,P<0.000 01,得出結論與之前相一致。偏倚分析,漏斗圖對稱性欠佳,可能存在發表偏倚。

圖2 EAOC和non-EAOC透明細胞樣癌比較森林圖

①年齡;②絕經年齡;③臨床表現;④超聲表現;⑤病理類型;⑥FIGO分期;⑦減瘤手術效果;⑧5年生存率;⑨未孕風險;⑩腫瘤直徑

2.2.2.2子宮內膜樣癌 選擇病理類型為子宮內膜樣癌為結局指標,共納入12項研究〔1,4～6,8,13～17,19,20〕。因統計學異質性較大(P<0.000 01,I2=92%),選擇隨機效應模型分析。合并后樣本量為2 598例,其中EAOC組606例,non-EAOC組1 992例,合并效應無有統計學差異〔OR=1.00,95%CI(0.44,2.28);Z=0.01,P=0.99〕,兩組間在病理類型為子宮內膜樣癌的發生率上無顯著差異,見圖3。經敏感性分析,將隨機效應模型轉換成固定效應模型分析,結果表明OR=1.44,95%CI(1.14,1.81),Z=3.06,P=0.002,得出結論與之前相一致。偏倚分析,漏斗圖對稱性欠佳,可能存在發表偏倚。

圖3 EAOC與non-EAOC子宮內膜樣癌森林圖

2.2.2.3漿液性細胞癌 選擇病理類型為漿液性細胞癌為結局指標,共納入5項研究〔4,8,10,14,16〕。因統計學異質性較小(P=0.46,I2=0%),選擇固定效應模型。合并后樣本量為715例,其中EAOC組185例,non-EAOC組530例,合并效應有統計意義〔OR=0.22,95%CI(0.14,0.34),Z=6.53,P<0.000 01〕,EAOC組發生漿液性細胞癌的概率低于non-EAOC組差異有統計學意義,見圖4。敏感性分析,將固定效應模型轉換成隨機效應模型分析,結果表明OR=0.22,95%CI(0.14,0.35),Z=6.38,P<0.000 01,得出結論與之前相一致。偏倚分析,漏斗圖對稱性欠佳,可能存在發表偏倚。

圖4 EAOC與non-EAOC漿液性細胞癌森林圖

2.2.2.4黏液性細胞癌 選擇病理類型為黏液性細胞癌為結局指標,共納入5項研究〔1,4,8,10,16〕。因統計學異質性較小(P=0.26,I2=23%),選擇固定效應模型分析。合并后樣本量為795例,其中EAOC組265例,non-EAOC組530例,合并效應有統計學意義〔OR=0.56,95%CI(0.32,0.96),Z=2.10,P=0.04〕,non-EAOC組發生漿液性細胞癌的概率高于EAOC組,差異有統計學意義,見圖5。敏感性分析,將固定效應模型轉換成隨機效應模型分析,結果表明OR=0.22,95%CI(0.14,0.35),Z=6.38,P<0.000 01,得出結論與之前一致。偏倚分析,漏斗圖對稱性欠佳,可能存在發表偏倚。

圖5 EAOC與non-EAOC黏液性癌森林圖

2.2.3EAOC和 non-EAOC間FIGO分期差異共納入19項研究〔1,2,5,6,8,10,11,13～17,19～25〕。因統計學異質性較小(異質性檢驗P=0.06,I2=35%),選擇固定效應模型分析。將FIGO Ⅰ～Ⅱ期定義為早期,共有3 963例病例,其中EAOC組1 010例,non-EAOC組2 953例,合并效果有統計學意義〔OR=4.52,95%CI(3.78,5.40),Z=16.62,P<0.000 01〕,EAOC患者FIGO分期早期發生率是non-EAOC組的4.52倍,兩組間早期發生率差異有統計學意義,見圖6。敏感性分析,將固定效應模型轉換成隨機效應模型分析,結果表明,OR=4.23,95%CI(3.34,5.37),P<0.000 01,得出結論與之前相一致。偏倚分析,漏斗圖對稱性尚可,發表偏倚的可能性低。

圖6 FIGO分期在EAOC和non-EAOC間差異森林圖

2.2.4EAOC和 non-EAOC間減瘤手術效果差異共納入8項研究〔1,2,5,6,13,15,21,22〕,術后腫瘤病灶無殘余或殘余小于1 cm視為效果滿意。因統計學異質性較大(異質性檢驗P=0.05,I2=51%),選擇隨機效應模型分析。合并后樣本量1 598例,其中EAOC組411例,non-EAOC組1 187例,合并效果有統計學意義〔OR=2.48,95%CI(1.32,4.66),Z=2.82,P=0.005〕,EAOC患者減瘤手術效果優于non-EAOC組,差異有統計學意義,見圖7。敏感性分析,將隨機效應模型轉換成固定效應模型分析,結果表明,OR=2.86,95%CI(1.89,4.34),P<0.000 01,得出結論與之前相一致。偏倚分析,漏斗圖對稱性尚可,發表偏倚的可能性低。

圖7 減瘤手術效果在EAOC和non-EAOC間差異森林圖

2.2.5EAOC和non-EAOC間5年生存率差異 選擇患者5年生存情況作為結局指標,共納入8項研究〔2,5,6,10,11,13,16,24〕。因統計學異質性略大(P=0.03,I2=54%),選擇隨機效應模型分析。合并后樣本量為1 527例,其中EAOC組399例,non-EAOC組1 128例,合并效應有統計意義〔OR=2.37,95%CI(1.58,3.56),Z=4.18,P<0.000 1〕,EAOC組5年生存率是non-EAOC組的2.37倍,有統計學差異,見圖8。敏感性分析,將隨機效應模型轉換成固定效應模型分析,結果表明,OR=2.32,95%CI(1.77,3.06),P<0.000 01,得出結論與之前相一致。偏倚分析,漏斗圖對稱性尚可,發表偏倚的可能性低。

圖8 5年生存率在EAOC和non-EAOC間差異森林圖

3 討 論

EAOC發病機制尚不明確,機體長期處于氧化應激狀態、炎癥因子對局部病灶的刺激、體內雌激素長期過度刺激、孕激素缺乏的微環境及基因突變等多種因素與EAOC發病有關〔26〕。

EAOC具有痛經、月經紊亂等嚴重影響女性生活質量的臨床癥狀,促使EAOC患者更加頻繁就醫,行盆腔檢查和各種輔助檢查的次數增多,與癥狀不明顯的non-EAOC相比EAOC檢出時間提前。而且,因為EM本身是一種雌激素依賴性疾病,絕經后異位內膜組織逐漸萎縮使得絕經后患者術后病理檢出EM概率降低〔27〕,往往歸于non-EAOC。因此,表現出EAOC患者具有年輕化趨勢,平均發病年齡小,FIGO分期早期(Ⅰ～Ⅱ期)的特征。EAOC在疾病早期得到診斷,EM通常表現單側卵巢囊腫,EM惡變形成腫瘤可能會被限制在卵巢內一段時間,手術操作難度相對小于non-EAOC,使減瘤手術效果相對滿意。然而,目前關于EAOC患者是否具有生存優勢尚存在爭議〔28,29〕,本研究結果表明,EAOC的5年生存優于non-EAOC,尚需進一步研究。

本研究結果提示,EAOC和non-EAOC可能存在不同的發病機制。EAOC病理類型以透明細胞癌為主,表明透明細胞癌的上皮細胞可能是子宮內膜上皮的后代,這一特點再次驗證了從正常子宮內膜發展到透明細胞癌的細胞連續性。有研究〔18〕探索了EAOC的發病機制,結果顯示PTEN基因參與了突變,激活PI3K-AKT-mTOR通路,促進了腫瘤的進展,且EAOC患者基因突變頻率高于其他患者。

本研究納入的文獻均為回顧性研究,而且在分析中發現存在發表偏倚,因此,未來需要進行大規模的多中心前瞻性研究,進一步探索EAOC的臨床及預后特點,為臨床治療及指導用藥、隨訪提供更多的依據和思路。