多模式鎮(zhèn)痛在肝癌肝切除患者中有效性及安全性的Meta分析

周夢云，龔財芳，游 川

1. 川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（四川南充 637000）

2. 川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肝膽外一科（四川南充 637000）

肝癌是全球常見惡性腫瘤之一，中國有著全世界超過50%的肝癌患者，肝癌在我國惡性腫瘤死亡率中排名第二[1-3]。目前，手術(shù)治療仍是肝癌首選的治療方式，肝切除術(shù)在肝癌治療中占據(jù)主要地位[4]。術(shù)后疼痛是肝切除術(shù)后最常見的并發(fā)癥，患者對疼痛信號過度警覺，誘發(fā)恐懼回避行為，進(jìn)而影響術(shù)后恢復(fù)[5]。隨著醫(yī)療技術(shù)不斷進(jìn)步，圍術(shù)期疼痛管理越來越受到醫(yī)護(hù)人員的重視，肝切除術(shù)后疼痛控制不佳會降低患者活動能力，導(dǎo)致深靜脈血栓、肺栓塞和肺炎等并發(fā)癥的發(fā)生率增加，有效的疼痛控制可以改善術(shù)后恢復(fù)和長期手術(shù)效果。阿片類鎮(zhèn)痛劑是圍術(shù)期疼痛管理的常見藥物，然而，阿片類藥物與一些副作用有關(guān)，如增加鎮(zhèn)靜、嗜睡和瘙癢以及惡心、嘔吐和呼吸抑制的風(fēng)險。多模式鎮(zhèn)痛（multimodal analgesis,MMA）最早由Kehlet 博士于1993 年提出，是指全身給藥≥2 種或聯(lián)合使用≥2 種具有不同作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛方式，如區(qū)域神經(jīng)、中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)阻滯，通過不同的疼痛調(diào)節(jié)方式提高鎮(zhèn)痛效果并將副作用降至最低，為患者術(shù)后快速康復(fù)創(chuàng)造有利條件[6]。MMA 在減輕患者術(shù)后疼痛、縮短住院時間方面顯示出一定優(yōu)勢[7-8]。然而，目前對于肝癌患者圍術(shù)期MMA療效的分析還很有限。本研究旨在通過Meta 分析探討MMA 對肝癌肝切除患者的有效性及安全性，為進(jìn)一步促進(jìn)肝癌患者術(shù)后康復(fù)提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：關(guān)于MMA 對肝癌肝切除患者術(shù)后康復(fù)影響的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trials, RCTs）；②研究對象：經(jīng)影像學(xué)檢查、穿刺活檢病理確診為肝癌，無手術(shù)禁忌證并行肝切除術(shù)者；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用MMA方案，對照組采用傳統(tǒng)單一鎮(zhèn)痛方案；④結(jié)局指標(biāo)：術(shù)后疼痛評分、術(shù)后首次排氣時間、住院時間及術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非中、英文文獻(xiàn)；②數(shù)據(jù)不全或經(jīng)轉(zhuǎn)換仍無法滿足要求的文獻(xiàn)；③研究對象為肝膽管結(jié)石行肝切除術(shù)或肝移植患者的文獻(xiàn)；④無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方（Wanfang Data）、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、EMbase 等數(shù)據(jù)庫，搜集關(guān)于肝切除圍手術(shù)期行MMA 的RCTs，檢索時限均為建庫至2022 年6 月，采取主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索方式，并手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。中文以多模式鎮(zhèn)痛、無痛、疼痛管理、肝癌、肝切除、肝臟切除、肝部分切除為檢索詞；英文以multimodal analgesia、analgesia、pain management、pain control、hepatectomy、liver cancer、hepatic carcinoma、liver resection、partial hepatectomy、liver neoplasms 為檢索詞。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2 名研究人員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，根據(jù)預(yù)先制定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)提取資料。提取資料包括：文題、發(fā)表日期、第一作者、樣本量、試驗(yàn)組和對照組的干預(yù)措施、研究類型及結(jié)局指標(biāo)。對難以判斷是否納入的研究，與第3名研究者討論后決定。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

由2 名研究人員根據(jù)Cochrane 手冊針對RCT的偏倚風(fēng)險評價工具ROB 1.0[7]，獨(dú)立對所有納入文獻(xiàn)從隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇性報告研究結(jié)果以及其他偏倚等7 個方面進(jìn)行質(zhì)量評價，如遇分歧，與第3名研究者討論解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.4 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)差（mean difference, MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference, SMD）表示，計數(shù)資料以相對危險度（relative risk, RR）表示，計算95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。納入研究的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，同時結(jié)合I2值判斷異質(zhì)性大小，若P＞0.1 且I2＜50%，則認(rèn)為研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型（fixed effects model, FEM）； 若P≤0.1 且I2≥50%，則認(rèn)為研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effects model, REM），并進(jìn)行敏感性分析尋找異質(zhì)性來源，通過漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)718 篇，經(jīng)逐步篩選，最終納入11 篇文獻(xiàn)[8-18]，其中中文文獻(xiàn)8 篇、英文文獻(xiàn)3 篇，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征與偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

所納入的11 篇文獻(xiàn)均為RCT，MMA 干預(yù)方式涉及切口逐層浸潤[8-9,16]、靜脈注射給藥[8-10,13-14,16-17]、口服給藥[13,17]、胸膜腔內(nèi)鎮(zhèn)痛[18]、疼痛教育[11-12,15]、心理護(hù)理[11-12,15]等。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

5 篇[8,11,13,16-17]文獻(xiàn)以隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，1 篇[14]以計算機(jī)隨機(jī)法進(jìn)行分組；1 篇[17]以不透明信封進(jìn)行分配隱藏，1 篇[17]對研究者、受試對象及結(jié)果測評者設(shè)盲，1 篇[9]對受試對象及研究者設(shè)盲，1 篇[16]對結(jié)果測評者設(shè)盲。納入文獻(xiàn)的基線資料均具有可比性，均具有完整的結(jié)局指標(biāo)資料，均不存在選擇性報道的情況，見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險圖Figure 2. Risk of bias of the included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 術(shù)后疼痛

10 項(xiàng)研究[8-17]報道了實(shí)施MMA 對患者術(shù)后疼痛的影響，根據(jù)不同時間點(diǎn)（12 h、24 h、48 h）的疼痛評分進(jìn)行亞組分析，見圖3。①術(shù)后12 h疼痛評分：8 項(xiàng)研究[9-15,17]報道了MMA 對患者術(shù)后12 h 疼痛的影響，研究間具有異質(zhì)性（P=0.01，I2=71%），采用REM，結(jié)果顯示MMA 組疼痛評分較對照組低[SMD=-1.57，95%CI（-1.90，-1.25），P＜0.001]。②術(shù) 后24 h 疼 痛 評 分：10 項(xiàng)研究[8-17]報道了MMA 對術(shù)后24 h 疼痛的影響，研究間具有異質(zhì)性（P＜0.001，I2=89%），采用REM，結(jié)果顯示MMA 組疼痛評分較對照組低[SMD=-1.57，95%CI（-2.04，-1.11），P＜0.001]。③48 h 疼痛評分：9 項(xiàng)研究[8-9,11-17]報道了MMA對術(shù)后48 h 疼痛的影響，研究間具有異質(zhì)性（P＜0.001，I2=85%），采用REM。結(jié)果顯示MMA組疼痛評分較對照組低[SMD=-1.09，95%CI（-1.48，-0.69），P＜0.01]。

圖3 術(shù)后疼痛評分森林圖Figure 3. Forest plot of postoperative pain scores

2.3.2 術(shù)后首次排氣時間

3 項(xiàng)研究[8-9,16]報道了MMA 對術(shù)后首次排氣時間的影響，研究不具備顯著異質(zhì)性（P=1.00，I2=0%），采用FEM，結(jié)果顯示MMA 組術(shù)后首次排氣時間短于對照組[MD=-6.21，95%CI（-8.15，-4.26），P＜0.01]，見圖4。

圖4 術(shù)后首次排氣時間森林圖Figure 4. Forest plot of the first postoperative exhaust time

2.3.3 住院時間

4 項(xiàng)研究[8-9,16,18]報道了MMA 對住院時間的影響，研究間異質(zhì)性較小（P=0.14，I2=45%），采用FEM，結(jié)果顯示MMA 組住院時間短于對照組[MD=-3.36，95%CI（-3.63，-3.09），P＜0.01]，見圖5。

圖5 住院時間比較森林圖Figure 5. Forest plot of the hospital stay

2.3.4 術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率

7 項(xiàng)研究[8-10,14,16-18]報道了MMA 對術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率的影響，研究間不具備顯著異質(zhì)性（P=0.94，I2=0%），采用FEM，結(jié)果顯示MMA組不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組低[RR=0.65，95%CI（0.50，0.85），P＜0.01]，見圖6。

圖6 術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖Figure 6. Forest plot of incidence of postoperative adverse events

2.4 敏感性分析

術(shù)后疼痛評分的異質(zhì)性較大，通過逐一剔除法對術(shù)后疼痛評分進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)后12 h 疼痛評分的異質(zhì)性來源于賈蓮明等[9]的研究，剔除后研究[10-15,17]間不具備顯著異質(zhì)性（P=0.58，I2=0%），采用FEM，結(jié)果仍顯示MMA 組術(shù)后12 h 疼痛評分較對照組低[SMD=-1.70，95%CI（-1.89，-1.51），P＜0.01]； 術(shù) 后24 h 疼 痛評分的異質(zhì)性來源于賈蓮明等[9]及柯琦等[10]的研究，剔除后研究[8,11-17]間不具備顯著異質(zhì)性（P=0.13，I2=38%），應(yīng)用FEM，結(jié)果仍顯示MMA 組術(shù)后24 h 疼痛評分較對照組低[SMD=-1.83，95%CI（-2.01，-1.65），P＜0.01]；48 h疼痛評分在剔除賈蓮明等[9]和Wang 等[17]的研究后異質(zhì)性仍較高（P=0.006，I2=67%）。

2.5 發(fā)表偏倚

由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，未采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評價。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，MMA 方案在緩解肝癌患者術(shù)后急性疼痛、縮短術(shù)后排氣及住院時間、降低術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率方面均優(yōu)于傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛模式。研究表明，近60%的肝癌患者在術(shù)后24 h～72 h 內(nèi)會經(jīng)歷中度甚至重度疼痛，術(shù)后疼痛管理不佳不僅影響患者早期下床活動，增加深靜脈血栓風(fēng)險，延遲腸道功能恢復(fù)，還可能對患者心理造成影響，引發(fā)焦慮和抑郁，影響患者術(shù)后身心恢復(fù)[17-18]。本研究Meta 分析顯示，與傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛方式相比，MMA 在術(shù)后12 h、24 h、48 h 療效明顯，表明MMA 對術(shù)后早期急性疼痛有較好的鎮(zhèn)痛效果，與Toleska 等[19]的研究結(jié)果一致。分析其原因，可能是因?yàn)镸MA充分發(fā)揮了通過切口逐層浸潤、靜脈、口服給藥、胸膜腔內(nèi)鎮(zhèn)痛、疼痛教育、心理護(hù)理等不同鎮(zhèn)痛方式的協(xié)同作用，從而改善了術(shù)后急性疼痛。

早期排氣是肝癌患者術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)的主要指標(biāo)之一，術(shù)后早期排氣可以減少腸粘連、麻痹性腸梗阻的發(fā)生，促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)消化吸收，預(yù)防術(shù)后腹脹等并發(fā)癥[20]。有研究指出，下床活動時間與肛門排氣時間呈正相關(guān)，即下床活動時間越早，排氣越早[21]。有效的疼痛管理是患者早期活動與進(jìn)食的前提，術(shù)后疼痛得到控制，患者才敢于進(jìn)食及下床活動[21]。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者術(shù)后首次肛門排氣時間較對照組明顯提前，與Geng 等[22]的研究結(jié)果一致，表明MMA可以縮短患者術(shù)后首次排氣時間，促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)，促使患者早日經(jīng)口進(jìn)食，縮短住院時間，利于術(shù)后康復(fù)。

肝癌肝切除患者術(shù)后常出現(xiàn)惡心嘔吐、肺部感染、尿潴留、消化道出血等不良反應(yīng)，影響治療效果。MMA 作為超前鎮(zhèn)痛技術(shù)的一部分，證明了在有害刺激之前進(jìn)行鎮(zhèn)痛干預(yù)能夠防止疼痛加劇，減少鎮(zhèn)痛相關(guān)不良反應(yīng)，并降低術(shù)后惡心嘔吐、尿潴留、消化道出血的發(fā)生率，減少阿片類藥物使用量[16]。本研究結(jié)果也表明，MMA 能夠有效降低肝癌肝切除患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率，促進(jìn)術(shù)后快速康復(fù)，與Guo 等[23]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，MMA 能夠有效緩解肝癌患者術(shù)后疼痛，減輕術(shù)后12 h、24 h、48 h 的疼痛，減少術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生，縮短術(shù)后首次肛門排氣時間和住院時間，促進(jìn)快速康復(fù)。但本研究仍存在以下局限性：第一，只納入了中英文文獻(xiàn)，容易造成檢索不全；第二，本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低，整體質(zhì)量不高；第三，關(guān)于術(shù)后疼痛評分的文獻(xiàn)異質(zhì)性較大，分析原因可能是因?yàn)镸MA 開始的時間、鎮(zhèn)痛藥物類型存在差異，且不同醫(yī)院的醫(yī)療及護(hù)理水平均可能對術(shù)后疼痛產(chǎn)生影響。未來需要增加客觀指標(biāo)的測量及納入更多大樣本、多中心的RCTs 以驗(yàn)證MMA 在肝癌肝切除術(shù)中的應(yīng)用效果。