原發性骨質疏松癥相關性衰弱的發病機制和運動干預研究進展

宗小燕，莫永珍，許家仁*

1.南京醫科大學護理學院，江蘇 211166；2.南京醫科大學附屬老年醫院

骨質疏松癥是在骨吸收和骨形成時，當骨吸收大于骨形成時，骨密度(bone mineral density，BMD)和骨強度丟失、骨組織微結構退化，導致跌倒和脆性骨折。衰弱是與衰老有關的身體機能和生理儲備減低，致使機體對外界壓力的敏感性增加和抗應激能力降低的老年綜合征。骨質疏松癥是衰弱的獨立危險因素[1]，隨著衰弱程度的加重，骨質疏松癥的發生率越高，老年人跌倒[2]和骨質疏松癥性骨折[3]的風險也越大。當骨質疏松癥病人合并衰弱時，其骨折的風險大，極大地影響了老年人的健康相關生活質量及預期壽命。雖然骨質疏松和衰弱是兩種不同的疾病，但兩者存在相同的病因機制，相互促進、惡性循環。目前國內外已經開始關注骨質疏松癥的衰弱評估，提出應篩選和管理與衰弱相關的因素，通過跌倒限制、殘疾和骨密度下降的風險來減少髖部骨折的發生[4]，盡管國際衰弱和肌肉減少癥研究會議提出運動是治療骨質疏松癥和衰弱的基本方案[5]，但目前聚焦于骨質疏松和衰弱的研究仍較少，多集中在橫斷面領域。現對原發性骨質疏松癥和衰弱共同的發病機制以及老年人骨質疏松癥合并衰弱的運動處方進行綜述，以期為今后制定骨質疏松癥伴衰弱老年人的運動方案提供依據。

1 骨質疏松癥和衰弱共同的發病機制

1.1 炎癥和免疫激活

2000 年，Arron 等[6]提出骨骼免疫學，認為免疫系統與骨骼系統之間存在相互作用，并通過細胞和分子信號通路調節炎癥過程。基于骨骼免疫學，Boyce 等[7]發現了核因子-κB 受體活化因子配體（RANKL）-骨保護蛋白（OPG）軸的受體激活劑，RANKL 是破骨形成的關鍵調節因子，在骨質疏松癥的發生發展中起著不可或缺的作用。隨之，有研究者于2018 年提出“免疫疏松癥”，進一步闡明了免疫系統對調節骨質疏松癥病人炎性骨流失的重要性[8-9]。促炎細胞因子[如白細胞介素-1 β(IL-1 β)、白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子(TNF-α)]可增加破骨細胞分化、上調RANKL 表達、抑制成骨細胞存活來促進骨吸收[10]。Ding 等[11]發現IL- 6是相關的炎癥標志物，能夠誘導骨吸收，可能是與IL-6負責破骨細胞生成和小梁骨吸收增加有關。此外，Berglundh 等[12]認為持續升高的C 反應蛋白（CRP）可能會加速骨質流失。衰弱的炎癥與免疫激活機制的結果不明確，IL-6、CRP、TNF-α 和白細胞計數是衰弱的炎癥和免疫標記物[13]，以IL-6 升高[14]為標志的慢性炎癥通過誘導單核細胞CXCL-10 表達[15]、上調新蝶呤水平[16]或通過線粒體機制[17]直接導致衰弱的發生。此外，Puts 等[18]發現高水平CRP 會增加老年人衰弱的風險，而Liu 等[19]發現CRP 水平與衰弱相關性不明顯，因此仍需進一步的大型隊列研究來驗證CRP 與衰弱關系。

1.2 雌激素

雌激素缺乏通過增加破骨細胞數目和活性導致骨吸收增加，同時雌激素缺乏還能減少成骨細胞數量、減低骨形成，損傷骨細胞的機械傳感器功能進一步損害成骨細胞功能、促進破骨細胞形成，另外，雌激素缺乏在免疫功能方面上可誘導促炎性因子（如IL-1、IL-6、TNF-α 等）的生成，進一步加速骨破壞[20]。在男性中，雌二醇能夠介導睪酮對男性骨骼的作用，因此雌激素缺乏也是老年男性持續骨質丟失的原因之一[21]。目前關于雌激素與衰弱的關系仍存在分歧，一方面，雌激素缺乏導致肌肉蛋白質的分解與合成代謝減慢，降低肌肉骨骼系統的反應能力以及對外界壓力的適應能力[22]；另一方面，增加CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6 等炎癥因子水平，進一步加重衰弱[23-24]。

1.3 維生素D、血清鈣和甲狀旁腺激素

美國內分泌學會將25(OH)D＜20 ng/mL(50 nmol/L)定義為維生素D 缺乏[25]，維生素D 通過對成骨細胞和破骨細胞的直接作用以及與非骨骼組織（如腸道、腎臟、骨骼等）的相互作用來維持骨轉換。一方面1α,25-(OH)2D3激活維生素D 受體，刺激成骨細胞生成，另一方面促進抗破骨細胞因子的產生，并抑制RANKL誘導的破骨細胞發生[26]，還能和骨細胞協同調節骨骼重塑以及磷酸鹽和鈣穩態。但高劑量1α,25-(OH)2D3可增加大鼠破骨細胞數量，誘導骨吸收，這可能與大劑量補充維生素D導致的不良事件有關[27]。血清1,25(OH)2D是甲狀旁腺激素（PTH）的負調節因子[28]，PTH 與骨量和骨代謝標志物之間存在劑量和時間依賴性[29]，即低劑量、短時間的PTH 刺激可加速骨形成，高劑量、長時間的PTH 可增加破骨細胞數量。維生素D 與衰弱之間的關系尚不明確。Tieland 等[30]發現，低水平25(OH)D和衰弱老年人的身體機能受損有關。維生素D 與衰弱之間的機制可能與以下3 種途徑有關：1）維生素D 受肌肉組織中特定的維生素D 受體（VDR）調節[31]，直接影響肌肉，對移動性和日常生活活動產生影響；2）維生素D 缺乏導致繼發性甲狀旁腺功能亢進，PTH 與衰弱相關的機制仍不十分明朗，PTH 可通過提高蛋白質分解代謝能力、降低2 型肌纖維含量和線粒體攝氧量等途徑來影響肌力，進而導致衰弱；3）維生素D 缺乏通過慢性炎癥和免疫激活參與衰弱的發病機制，如增加抗炎因子水平[32]；4）維生素D 受體介導維生素D 缺乏引起氧化應激和線粒體功能障礙，并影響骨骼肌萎縮的發展[33]。

1.4 胰島素抵抗

研究發現，當胰島素抵抗指數(HOMA-IR)≥1.62時，HOMA-IR每增加1倍，骨小梁評分降低0.11分[34]。胰島素主要通過生長激素/胰島素樣生長因子軸（GH/IGF）[35]和胰島素信號通路[36]影響骨形成和骨吸收。GH/IGF是骨細胞活性的關鍵合成代謝調節因子，胰島素抵抗隨著25(OH)D 濃度降低而增加，IGF-1 降低，促進骨轉換，提高2 型糖尿病病人發生骨質疏松的風險[37]。另外，胰島素信號通過成骨細胞中的胰島素信號通路調節成骨細胞的骨形成[36]和破骨細胞的骨吸收[38]。在衰弱病人中，胰島素抵抗指數每升高1 個單位，社區非糖尿病老年人衰弱的風險增加約15%，與疲勞、意外體重減輕和握力下降相關[39]。胰島素抵抗與衰弱關聯的機制尚不完全確定，由于骨骼肌中的胰島素可以提高機體對葡萄糖的攝取，促進葡萄糖在細胞內代謝，這對維持骨骼肌的肌肉功能至關重要，因此，與年齡相關的胰島素抵抗可能是肌肉質量減少的決定因素。此外，脂肪組織、肝臟、肌肉的慢性炎癥也可誘導胰島素抵抗[40]，促進衰弱發生。

1.5 衰老和氧化應激

導致機體衰老的氧化應激是與年齡相關的骨量丟失和骨強度下降的基本機制[41]。氧化應激通過骨代謝影響骨密度，即增加破骨形成、降低成骨細胞生成和活性、加速成骨細胞和骨細胞凋亡[42]。Vina 等[43]于2018年提出衰弱的自由基理論，認為氧化損傷與衰弱有關，與實際年齡本身無關。Deepa 等[44]的衰弱動物模型發現缺乏桐（Cu）/鋅（Zn）超氧化物歧化酶（一種抗氧化酶）的Sod1KO 大鼠表現出衰弱的4 個表型特征（體重減輕、虛弱、體力活動少和疲乏）和炎癥以及肌肉減少癥，這與人類的衰弱密切相關。一方面，衰弱的決定因素可能是線粒體功能異常引起活性氧生成增多或腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）產生減少[45]；另一方面，有研究認為還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶產生的低度慢性炎癥和超氧陰離子是老年人衰弱的主要決定因素[46]。

1.6 雄激素

性激素結合球蛋白水平隨著年齡的增長而上升，通過降低睪酮和雌二醇的游離水平、增加骨重塑和骨吸收，進而在男性骨質疏松癥的發病機制中起重要作用，還可以通過骨細胞、成骨細胞、破骨細胞和骨髓基質細胞中的雄激素受體(AR)直接影響骨骼健康。研究表明雄激素可通過增加成骨細胞標志物（如堿性磷酸酶[47]和骨鈣素[48]）來提高成骨細胞活性；也可直接抑制破骨細胞的分化和骨吸收；或通過芳香酶轉化為雌激素，從而間接作用于骨骼。在衰弱方面，Chiang 等[49]發現游離睪酮下降與衰弱和肌肉減少癥風險增加有關。雄激素對衰弱的影響可能與睪酮對骨骼肌的合成代謝作用有關，如通過抑制尿素循環調節全身蛋白質代謝[50]，或 通 過 降 低 炎 癥 因 子(IL-6[51]、IL -13 和TNF-α[52]等)的表達影響肌肉蛋白的合成代謝，而蛋白質代謝紊亂會增加衰弱的風險。此外，雄激素還能通過調節胰島素和瘦素信號傳導[53]以及胃饑餓素節律[54]來影響衰弱。

1.7 腸道微生物群

“腸骨”軸即腸道微生物群可通過對宿主代謝、免疫功能和激素分泌的影響來調節骨穩態[55]。一方面，腸道微生物群紊亂導致腸道通透性增加[56]，引起更多的脂多糖進入循環系統，進一步加劇腸道通透性、炎癥和氧化應激[57]，短鏈脂肪酸（SCFA）是腸道微生物群的關鍵代謝產物[58]，可直接作用于骨折愈合細胞，或提高抗炎和免疫調控的效果，從而對骨愈合產生直接或間接的積極影響[59]。血清膽汁酸水平與絕經后女性的骨密度呈正相關，與β-CTX 濃度呈負相關，在骨代謝中起重要作用[60]；另一方面，Toll 樣受體（TLR9）缺失改變了腸道菌群，增加CD4+T 細胞和炎癥細胞因子水平（如TNF-α 和IL-1β），促進破骨細胞的形成并誘導骨丟失[61]。最后，胰島素生長因子-1（IGF-1）[62]、甲狀旁腺激素（PTH）[63]、瘦素[64]可能介導腸道微生物群對骨骼的作用。衰弱與腸道微生物群的多樣性呈負相關[65]，一方面腸道微生物的變化可能通過調節慢性腸源性炎癥(TNF-α、IL-6、IL1-ra 等[66])在衰弱的發病機制中發揮作用。另一方面，腸道微生物群可能通過產生活性氧來參與氧化應激導致衰弱的過程，而氧化應激也可能干擾腸道微生物群，從而加劇衰弱[67]。此外，最近的“腸肌”軸學說認為腸道菌群從線粒體功能障礙和氧化應激、免疫和炎癥、胰島素抵抗等方面影響肌肉質量和肌肉功能[68]，進而導致衰弱。

2 老年人骨質疏松癥合并衰弱的運動干預

2.1 運動方式研究

2022 年，英國骨骼健康與骨質疏松癥基金會[69]建議骨質疏松癥病人應使用包括漸進式阻力訓練、平衡訓練、背部伸肌強化、核心穩定器、心血管調節以及刺激骨骼的沖擊力或地面反作用力的結構化運動，2019年國際衰弱和肌肉減少癥研究會議指南[70]推薦老年衰弱病人進行以抗阻訓練為基礎、聯合有氧和平衡訓練在內的多組分運動，目前提倡骨質疏松癥伴衰弱的老年人應實施聯合抗阻、有氧、平衡和柔韌性訓練在內的多組分運動以增加骨密度，改善力量和平衡功能，降低跌倒風險，預防髖部骨折[4]。Zhang 等[71]經薈萃分析發現運動可改善骨質疏松癥或骨質減少癥病人的骨密度，運動效果因運動類型和骨密度部位而異，身心運動可能是增加腰椎和股骨頸骨密度的最佳運動方式，而阻力運動最有可能提高全髖骨密度。Sun 等[72]薈萃分析的結果表明體育鍛煉是老年衰弱病人最有效的非藥物干預方式，其中阻力訓練最能改善病人的衰弱狀態。Linhares 等[73]發現多組分訓練（包含力量、有氧、平衡、柔韌性和/或功能性體能訓練中的2～4 種方式）能夠改善老年骨質疏松癥女性的力量、柔韌性、生活質量、骨密度、平衡和功能性體適能，并降低跌倒風險。Weng 等[74]發現力量訓練聯合其他運動方式能夠改善衰弱老年人的肌肉力量和軀體功能。Sadjapong 等[75]發現多組分運動（阻力、有氧和平衡運動）可逆轉社區老年衰弱病人的衰弱狀態，同時改善軀體功能和炎癥狀態。

2.2 運動頻率和時間

骨重建周期包括骨吸收、形成和礦化，需要3～4個月，美國運動醫學會建議進行至少6～8 個月的運動來觀察骨密度的變化[76]。Stanghelle 等[77]發現12 周、2 次/周、每次60 min 的多組分運動計劃能提高骨質疏松癥老年女性病人的肌肉力量和平衡功能，減少對跌倒的恐懼，但不能提高步速和生活質量。Linhares等[73]經薈萃分析認為骨質疏松癥老年人應進行平均27.2 周、每周2.6 次、每次45 min 的多組分訓練來改善骨密度和生活質量。美國衛生與公眾服務部[78]認為聯合平衡訓練、肌肉強化練習（每周至少2 d）和至少中等強度有氧運動（每周至少3 次，每次30～45 min，持續3～5 個月）的多組分運動，改善衰弱老年人的功能的效果最佳。Li 等[79]系統評價發現持續3 個月、每周2 次或3 次、每次60 min 的多組分運動能夠改善社區老年人的衰弱狀態和身體表現。Silva 等[80]建議衰弱老年人進行至少24 周、每周至少3 次、每次60 min 的多組分運動以預防或延緩衰弱，提高生活質量。因此建議對于骨質疏松癥伴衰弱的老年人應進行至少3 個月的多組分運動來改善其衰弱狀態或至少6 個月的聯合運動來提高病人的骨密度和生活質量。

2.3 運動強度

老年人運動強度的衡量方法主要有最大心率、最大重復次數（repetition maximum，RM）、RPE 主觀疲勞感知評估量表（Borg Rating of Perceived Exertion Scale，Borg RPE）。RPE 主觀疲勞感知評估量表）。ESSA（Exercise and Sports Science Australia）建議骨質疏松癥病人應進行高強度（80%～85% 1RM，Borg RPE≥16分）抗阻運動，即使是伴衰弱的病人也應在監督下完成[81]。Watson 等[82]發現有監督的高強度阻力和沖擊運動——HiRIT（1 組重復5 次，＞80%～85%1 RM，Borg RPE≥16 分）在骨質疏松癥老年人中的耐受性好，能夠改善其骨密度和軀體功能。Zhang 等[83]發現居家中等強度（3 組,重復15 次，Borg RPE 12～13 分）抗阻訓練能夠改善骨質疏松癥老年人的軀體功能和生活質量。Lai等[84]發現中等強度（3 組,重復10～15 次，Borg RPE 11～13 分）的下肢阻力訓練可以改善衰弱前期老年人的肌肉力量、身體素質和新陳代謝。Sullivan 等[85]發現高強度漸進式阻力訓練（3 組,重復8 次，80% 1 RM）耐受性良好，適用于非常衰弱的老年病人，相較低強度阻力運動（3 組,重復8 次，20% 1 RM）更可以改善肌肉力量。美國國家運動醫學會推薦老年人每周至少進行150 min 中等強 度(5 次/周，每次30 min)或60 min 高強度(3 d/周，每次20 min)的有氧運動[86]。中高強度的有氧運動有利于改善有氧能力[87]，尤其是高強度有氧訓練有助于改善骨密度[88]。研究表明高強度間歇訓練（high-intensity interval training,85%～95%最大心率，間隔1～4 min）較中高強度的有氧運動更能改善心肺功能、衰弱狀態[89-90]和糖尿病大鼠的骨量[91]。當老年人合并心律失常、使用β 受體阻滯劑或功能性起搏器等無法準確測量心率時，常使用Borg RPE 評估有氧運動的心率，通常Borg RPE 在12～14 分（中等強度）時病人的耐受性較好[87]。

2.4 運動進階

骨質疏松癥合并衰弱的老年人共病多、功能差、跌倒和骨折風險高，理療師應根據病人的生理狀態和運動感知，逐漸進階練習的數量、強度和復雜性，促進運動安全和效益最大化。在抗阻訓練中，當感覺舉起負荷不再困難時即可增加困難程度以確保持續、最佳的適應力[87]，ESSA[81]和國際衰弱和肌肉減少癥研究會議（International Conference of Frailty and Sarcopenia Research，ICFSR）建議病人在運動前4 d 的運動強度應相當于50%、60%、70%和80% 1RM，逐漸刺激肌肉肥大，此外，ICFSR 建議從1 組或2 組逐步過渡到2組或3 組，從3 個或4 個練習逐步增加到6～10 個練習[87]。Arnold 等[92]的隨機對照試驗建議骨質疏松癥老年人的運動強度先逐漸增加重復次數[(5～10）次～（20～25)次] ，再增加阻力(每次0.5～1.0 kg)。Zhang等[83]建議骨質疏松癥老年人居家運動的強度可從Borg RPE≤11 分逐漸增加到12～13 分。Hangelbroek等[93]建議衰弱老年人在運動時可從50% 1RM，10～15次/組開始，逐步增加至75% 1RM，8～10 次/組，期間每4 周重復評估1 RM，調整訓練強度。在有氧訓練時應逐漸增加運動時間（5～10 min/d 至15～30 min/d）、負重、速度和阻力，注意避免發生心臟負荷增加、關節炎改變或脆性骨折等[87]。當在安全環境下進行平衡訓練且不會發生跌倒時即可練習下一個更具挑戰性的平衡姿勢[87]，如從坐位平衡、靜態平衡逐漸過渡到動態平衡，通過改變支撐物（面積、穩定性和重心高度）和閉眼練習等增加難度，動態平衡訓練階段可通過雙任務或多任務增加訓練難度，也可在日常生活和工作中練習保持軀干穩定[94-95]。

2.5 運動安全性

原則上，任何運動鍛煉計劃都應由經過認證的、具有老年脆性骨骼經驗的專業人員制定和監督[69]，在開始新的運動之前應對病人的全身情況進行充分評估，有骨折史的老年人還應關注其骨折數量及癥狀[96]，最大限度保證安全，避免潛在不良事件的發生，如跌倒損傷、腰椎骨折、人工髖關節脫位和疼痛等[81]。骨質疏松癥伴衰弱的老年人多肌肉減少、步態和平衡功能受損，因此在有氧/步態訓練之前應先進行肌肉強化和平衡運動以避免跌倒。所有骨質疏松癥病人都應避免脊柱過度前屈和大幅扭轉[97]，防止脊柱和下肢末端壓力增加，導致脆性骨折，相同肌群的兩次阻力訓練之間應至少休息1 d，有利于肌肉充分修復，避免肌肉損傷[87]。當運動過程出現輕度運動疲勞（如動作緩慢、肌肉酸痛），可在運動后及時對酸痛部位肌肉充分按摩、拉伸放松和充分休息，并且及時報告醫生，調整運動劑量和強度，避免長時間運動疲勞而導致運動損傷；當在運動過程中出現嚴重運動疲勞（如關節痛、心悸、頭痛、胸痛、心悸、惡心、嘔吐等）和運動損傷（如皮膚擦傷、肌肉拉傷、關節扭傷等）應立即停止運動，并立即就醫[77,98-99]。當病人合并共病時應遵循以下注意事項[81]：伴椎體骨折的病人應加強背部肌肉和姿勢控制練習；伴老年性骨關節炎疼痛的病人可在疼痛相對較輕時選擇在關節無痛范圍內進行低中等強度的沖擊運動和中高強度、低重復、短時間的抗阻訓練；伴心肺疾病的病人在運動中避免屏氣以及Valsalva 動作，以不引起心絞痛、心肌缺血或呼吸困難為準。此外，衰弱老年人多合并身體殘疾、平衡障礙、神經肌肉疾病、視力障礙、心血管疾病、尿失禁、跌倒史、藥物治療、營養障礙和認知障礙等高跌倒風險因素，應及時給予多學科干預，積極采取預防跌倒策略,包括攝入足夠的維生素D、體育鍛煉和有關家庭跌倒風險的教育等（如低照明、過道障礙物、地面濕滑和浴室缺乏安全輔助設備等）以降低老年人創傷性跌倒的風險，避免發生髖部骨折等嚴重不良事件[88]。

2.6 運動依從性

運動依從性與運動效益直接相關，Baert 等[100]通過質性研究發現健康改善、社交、習慣、感覺良好和接受醫生的建議是老年人運動依從性的促進因素,疼痛、害怕跌倒、惡劣天氣、缺乏興趣和照顧生病的伴侶是運動的障礙因素，此外，疾病本身造成的疲乏和肌無力也可能是老年人運動的阻礙因素。Angulo 等[94]建議采取以下方式提高運動依從性：1）在計劃開始之前向老年人明確運動細節；2）告知老年人運動方式以及可能帶來的風險和益處；3）注意老年人的偏好和接受程度；4）建立良好的訓練氛圍；5）密切監測運動的正確性。Zhang 等[83]通過微信、運動監測日記監督受試者的居家運動行為，12 周后依從性為85.29%。Tosi 等[101]采用面對面和電話指導，并指導參與者通過生活方式整合將運動納入日常生活活動來促進鍛煉，16 周后參與者的依從性為82%。Stineman 等[102]對年長和衰弱的老年人進行調查后制定團體結合家庭運動計劃，通過提供設備支持、根據參與者實際情況設定個性化鍛煉目標、分發書面和電子教學材料、記錄鍛煉日志并電話監督、定期家訪（安全檢查和技術支持）、提供交通補貼、在團體運動中增加社交課程等方式促進參與者的運動依從性，24 周后運動組的依從性為90.2%。

3 小結

骨質疏松癥和衰弱通過炎癥與免疫激活、雌激素、維生素D、血清鈣和甲狀旁腺激素、胰島素抵抗、衰老和氧化應激、雄激素和腸道微生物群相互關聯、相互影響。目前骨質疏松癥和衰弱的研究尚處于描述性研究階段，雖然運動能夠讓骨質疏松癥和衰弱的老年人獲益，但仍不確定哪種運動特征獲益最大，今后仍需開展更多高質量的研究來探索最有效的運動方式、頻率、時間和強度來改善骨質疏松癥伴衰弱老年人的運動功能，因此，需要構建一套具有科學性、可行性和可接受性的運動方案來改善該人群衰弱狀態和骨密度，減少跌倒和骨折風險。