從虛瘀濁毒論探討膿毒癥急性腎損傷的發病機制*

蔡 鵬 張彬彬 易 瓊 戴飛躍△

膿毒癥是指宿主感染后發生全身炎癥反應失調,從而引起的危及生命的器官功能障礙,屬于臨床危重癥,需要重癥監護室治療,且治療過程中遇到的問題及難點較多,可能出現治療手段上的矛盾,病死率高。膿毒癥感染早期可以歸類到中醫“傷寒、發熱”范疇,但因其傳變迅速,若沒有及時抗感染等干預,進展至膿毒性休克、多器官功能衰竭,則屬于“厥證、脫證”范疇。膿毒癥的定義中所包含的器官功能障礙,包括了人體多個器官,腎臟是最常受膿毒癥影響的器官之一,會導致膿毒癥相關的急性腎損傷。膿毒癥相關急性腎損傷的證候總體與中醫學“癃閉、關格”的證候相吻合,但其根本的病機,從發病機制來講,離不開腎氣虧損、熱毒內蘊、濁邪泛濫、瘀毒搏結,主要以腎虛、濁毒、瘀血為其關鍵。

1 病因病機

1.1 邪之所湊 其氣必虛感染是指由病原微生物侵犯機體導致的炎癥反應,屬中醫所說外感病。外感病包括外感六淫、癘氣,六淫又包括風、寒、暑、濕、燥、火(熱)。膿毒癥患者由于外感邪氣后,多表現為惡寒高熱、呼吸急促、神昏譫語,合并腎功能損傷者可有小便減少等,與熱邪致病癥狀相似。熱邪即火邪,以高熱,易耗氣傷津、動血生風為其致病特點。火性燔灼,煎熬津液,可見小便短少;熱擾神明,可見神昏譫語。劉完素認為六淫之氣皆能從陽化火,說明了風寒暑濕,悉能化火,外感邪氣,均可入里化熱。

“邪之所湊,其氣必虛”,正氣不足是發病的內在條件。急性腎損傷與慢性腎損傷不同,慢性腎病是指各種原因引起的腎臟功能和結構障礙大于3個月,急性腎功能損傷可以在數小時到數天內發生。慢性腎損傷腎虛與久病耗傷等有關,急性腎損傷的腎虛則與正氣虧虛、正不勝邪有關。邪氣與正氣相爭,若正氣充足,自可退邪而去。若患者素體正氣虧虛,感邪后就容易引起疾病的持續進展。或者是嚴重創傷、大手術后的患者,其因為創傷后氣血津液的急劇損傷,又感受外邪,發必為虛證;或者本身不虛,但因為外邪強大,來勢洶洶,在與邪氣抗爭的過程中的大量消耗使病性迅速由實轉虛,肺脾腎三焦等的氣化功能及運化水液功能迅速喪失,臟腑功能迅速衰竭,此二類亦為急性虛證[1]。不論是何種病因,膿毒癥患者發生急性腎損傷的根本病機都是腎氣虧虛,由腎臟的功能下降為先決條件,引發的諸如少尿、無尿、水腫、惡嘔等一系列癥狀。水液代謝離不開肺脾腎三臟的協同作用。腎主水,受五臟六腑之精而藏之,司開闔。人體的水液依賴腎臟的蒸騰氣化功能,使水液中人體需要的精微物質能輸布到其他各個臟腑,不需要的代謝廢物隨尿液排出體外。腎失氣化,則小便不利,水液停聚,濁毒內生,阻礙氣機,損害其他臟腑的功能。

1.2 濕熱相合 濁邪害清“濁”有病名、癥狀之濁,有病邪之濁。濁邪,舊指濕濁之邪。葉天士在《溫熱論》中提到:“濕與溫合,蒸郁而蒙蔽于上,清竅為之壅塞,濁邪害清也”,其中“濁邪”之義為溫熱夾濕,最為常見的是濕熱邪氣[2]。“濁”與“清”相對,《金匱要略》中所述:“清邪居上,濁邪居下”,濕邪重濁,容易侵犯中下焦,可以表現為小便不利等癥狀。現在醫家多認為濁邪的含義更加廣泛,有外感濁邪,亦有內生之濁。因臟腑功能紊亂、陰陽失調、氣血津液的運行失常,產生的具有黏膩、重濁特點的病理產物,如濕濁、痰濁、瘀濁、脂濁等,都是內生之濁。濁邪蘊結成毒,則為“濁毒”,其性質更為黏膩纏綿,更加變化多端,累及臟腑更加廣泛,證候更加多變。濁毒更易阻滯氣機,耗傷氣血,損害臟腑,衰敗元氣[3]。

膿毒癥患者,外感濕熱之邪,侵犯下焦腎臟。由于腎臟的生理功能及作用主要為腎的氣化蒸騰作用,使人體內多余的糟粕隨水液一起排出體外。當腎之氣化失司,可以出現小便不通等癥狀,使水液停聚在體內或者肌表,導致全身水腫。當水液流動不通暢時,原本的水之精華,也可以轉為渾濁[4]。濁邪壅塞,水道不通,三焦不行,反過來也可以影響氣機和血液的運行。氣機失去升降,氣血運行不暢,可以產生另一病理產物——瘀濁。這是濁邪作為疾病過程中的病理產物,又作為致病因素促進疾病的發展的一大體現。當濁邪難以祛除,無法推動氣血的運行,瘀濁郁而化熱,濕濁瘀熱搏結,其致病性大大升高,對于這種強烈影響人體生理功能的物質,可以用“毒”來概括。國醫大師李佃貴所創造的“濁毒論”亦指出濕濁等久蘊化熱而成濁毒[5],其黏膩穢濁可對臟腑氣血造成嚴重損傷。內生之濁毒無法經過腎臟代謝排出體外,在人體內蓄積,最終敗壞臟腑,使元氣虛衰,病歸難治。

1.3 蓄毒彌漫 浸漬臟腑中醫所說毒邪,包括藥物之毒,蟲獸之毒,六淫之邪,或內傷七情、食積等致使機體陰陽失衡,臟腑功能失調,氣血津液運行不暢,所產生的一系列代謝產物,如痰飲、瘀血、內濕、積食等,皆屬于毒[6]。現代醫學對于“毒”的認識較中醫略有不同,有如“細菌”“病毒”“毒物”等外來之毒,有“機體代謝過程中產生的代謝廢物”“生理代謝障礙所瘀積的產物”等內生之毒,凡是少量物質進入人體后,能與人體組織發生某些作用,破壞正常生理功能,引起機體暫時或永久的病理狀態,就稱該物質為毒物[7]。有學者歸納毒邪致病的特征,指出毒邪致病具有急重、火熱、善變、損正、難治、兇險等特點[8],可以導致疾病的驟然巨變。當膿毒癥患者因外感六淫之邪,入里化熱,熱郁可以成毒。臟腑功能失調,三焦水氣不通,濕濁內蘊,內生濁毒。邪熱深入血分,煎營成瘀;水液停聚,濕濁阻礙氣機,氣滯血瘀;邪熱耗氣動血,氣血虧虛,血虛生瘀;瘀血可以化為瘀毒。濕濁熱瘀,無一不可化毒,且各有相關、各有糾纏,難以單獨分開。因正氣虧虛,無力抗邪外出,毒素堆積體內,加重對人體的危害。此時,患者體內“外毒”與“內毒”俱在,王清任所云:“瘟疫之毒,外不得由皮膚而出,內必攻臟腑,臟腑受毒火煎熬,遂變生各臟逆證”。如毒邪傷肺,可出現咳血;毒邪傷腦,可見神昏癲狂等;毒邪犯胃,可見嘔逆;毒邪傷腎,則小便癃閉;毒邪逆傳心包,則無力鼓動心血,無法正常推動氣血運行,不能濡養臟腑組織;氣為陽,血為陰,氣與血無法保持能動的相互關系[9],陰陽之間失去維系,以致陰陽離決。膿毒癥患者腎臟受累后,表現為少尿、無尿,肌酐、尿素等物質急劇升高,若不能及時干預,可造成不可逆的損害,進展為慢性腎衰竭,沉疴難愈。甚至迅速造成死亡。

1.4 血瘀脈滯 臟腑衰竭西醫認為,膿毒癥急性腎損傷的其中幾大根本機制包括腎臟的缺血再灌注損傷,凝血功能障礙導致腎小血管微血栓廣泛形成,以及各種細菌內毒素、炎癥因子、壞死的細胞堆積瘀堵在腎小管內等。這與中醫瘀血論相一致,瘀血是血行失度,體內血液停滯,阻滯于經脈及臟腑而形成的病理產物。瘀血既是疾病過程中的病理產物,又作為致病因素促進疾病的發展。膿毒癥患者,血流動力學改變,可能出現休克,休克初期,微循環毛細血管網收縮,血流呈少灌少流,灌少于流,體內的血液重新分布,腎臟的血流灌注減少,出現缺血損傷;休克中期,毛細血管網擴張,灌大于流,血流緩慢,血液瘀滯于腎臟及全身毛細血管;晚期,不灌不流,液體堆積于微循環中,最終形成微小血栓,進一步導致彌漫性血管內凝血(DIC)的可能,加重腎臟等器官功能損傷。其主要中醫病機為氣血虧虛,因虛致瘀;濁毒凝聚,阻滯氣機,因實致瘀;熱毒熾盛,煎營迫血,化而為瘀。瘀血內阻,經絡不通,三焦壅滯,水道不利,水液內停,而見水腫關格之癥。《金匱要略·水氣病脈證并治》曰:“血不利則為水”,血液與津液的關系十分密切,水谷精微化為營氣、津液受心化赤而成血液,血液中所包含的一部分就是津液。血液在脈管內運行,在各種因素的作用下,形成瘀血,局部瘀滯的血液相對更多,血液中的津液可以滲出脈外,形成水腫。由此說明,本身由于氣的虧虛導致血液運行失度,可以導致“水”的形成。而膿毒癥急性腎損傷患者由于腎的功能下降也可以導致水液代謝失常,影響氣血的運行,使血液瘀滯更加嚴重。

2 治法

目前對于中藥單藥或者湯劑治療膿毒癥的療效,國內外存在較大爭議,許多研究聲稱中藥聯合西藥對于膿毒癥治療有較好預后,中醫加常規療法比單獨常規療法治療膿毒癥更有臨床療效,或者預后更好[10]。張伯禮院士等[11]認為中醫藥在膿毒癥的治療中,不同的時期可以發揮不同的優勢,還可以縮短抗生素的使用時間。國內也有許多研究表明,在抗生素基礎上加用中醫藥治療,可以更有效地降低炎癥水平,減輕炎癥反應。中醫藥還有減少細菌耐藥、降低多重感染的可能性[12]。在膿毒癥的發展過程中,不可避免會發生器官功能障礙。中醫可以通過宣肺氣、健脾胃、利小便、溫脾腎等多種治法,減少多器官功能障礙綜合征(MODS)的發生。如果發生嚴重的器官功能衰竭,中醫也有回陽救逆、益氣固脫等治法[13]。

膿毒癥相關急性腎損傷,證候復雜多端,可能出現壯熱、煩躁不安、小便短少不利、唇干、口干、皮膚干燥、自汗、頭暈、神疲、倦怠乏力、沉默懶言、咳吐痰涎、胸悶、心悸、氣短、氣喘、失眠、面腫、肢體浮腫、食欲減退、腹脹拒按、陽明潮熱[14]等癥。病邪主要以濕邪、熱邪為主,病位在于肺、脾、腎與三焦,病理因素多以腎虛、濁毒、瘀血為關鍵,從病機上看,主要為腎氣虧損、熱毒內蘊、濁邪泛濫,瘀毒搏結,治療宜益氣扶正、清熱解毒,辟穢泄濁,活血化瘀,兼顧氣陰[15-17]。根據患者的病情和證候變化,治法也有所側重。膿毒癥急性腎損傷各個時期的臨床癥狀,都可以見到熱毒、瘀毒在其中參與。故清熱解毒、涼血活血法可以貫穿膿毒癥急性腎損傷的治療過程[16]。

近年來,業界內針對中醫藥在膿毒癥相關急性腎損傷治療中的重要作用展開了一定的研究。如防己茯苓湯[17,18]可通過其減輕炎癥細胞因子的產生和抑制腎細胞凋亡,從而改善LPS誘導的AKI動物的腎功能,并改善腎臟組織病理學變化。使用芪參活血顆粒綜合治療后,評估治療后血清炎癥因子濃度,發現顯著降低[19]。黃連解毒湯中的四味中藥可抑制p38、Erk和NF-kB-p65的磷酸化,并抑制其誘導的INOS、COX-2、IL-6和TNF-α的表達[20,21],這表明黃連解毒湯可以改善LPS誘導的炎癥反應,鑒于炎癥反應在膿毒癥中的重要性,從而對SA-AKI表現出抗炎保護作用。

3 總結

虛瘀濁毒,四者互為因果,膠著難解,無法輕去其一。熱毒依附瘀血難以祛除,熱毒不除則瘀血難以消退,毒瘀搏結,導致臟腑功能失常;腎不能化氣行水,小便不利;脾不能運化水濕,濕濁內蘊;肺不能通調水道,水飲內停;肺脾腎三臟氣化不行,三焦決瀆失司,水液停聚,氣血不暢,痰熱瘀阻,內毒蓄積,元氣耗傷,陰陽俱虛,臟腑衰敗。其病情進展之急速,病勢之迅猛,治療之艱難,不可輕視任一環節。