基于5-HT及其受體的中醫藥干預消化系統疾病研究進展*

康 楠 李家立

消化系統疾病是臨床常見病、多發病,嚴重影響患者的生活質量,造成較大的社會經濟負擔。研究發現,5羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)生物學效應廣泛,可調控情緒、飲食、睡眠、記憶和疼痛等,同時與消化系統功能密切相關[1,2]。本文對近年來5-HT與消化系統疾病研究進展進行綜述,以期對臨床有所裨益。

1 5-HT的特征與受體

1.1 5-HT的特征5-HT是由色氨酸在色氨酸羥化酶(TPH)的催化下首先生成5-羥色氨酸(5-TPH),再經5-羥色氨酸脫羧酶(5-HTPDC)的催化下最終生成5-HT。其中TPH是5-HT合成的限速酶,有TPH1和TPH2 2種亞型。5-HT最早是從血清中被發現的,血清和胃腸道中的5-HT含量可高達人體5-HT總量的95%以上[3];是一種強效血管收縮物質和平滑肌收縮刺激物質,參與心血管功能、血管張力、腸蠕動等調控。剩余的5-HT則分布在中樞神經系統,參與情緒、食欲、睡眠等調控。大約90%胃腸道的5-HT是由腸嗜鉻細胞合成的[4, 5],剩余的則包含在腸神經元中[6, 7]。血液循環中的5-HT主要來源于腸道,絕大部分通過特異的5-HT轉運蛋白儲存于血小板中,發揮重要的生理作用;小部分以游離形式存在,作用尚未明確。在肝臟、腸道等組織及血小板中,5-HT主要由線粒體酶單胺氧化酶A催化降解,生成5-羥色醛以及5-羥基吲哚乙酸,隨尿液排出體外。

1.2 5-HT的受體5-HT必須通過靶細胞膜上受體的介導才能發揮生物學效應。5-HT及其受體廣泛存在于中樞和周圍神經系統以及眾多非神經組織,如胃腸道、心血管和血液[8]。5-HT受體分型復雜,目前發現的5-HT受體主要有7大類型,即5-HT1-7受體[9],亞型眾多[10]。除5-HT3受體為配體-門控離子通道型受體外,其余均屬于G蛋白偶聯受體超家族。5-HT與其受體結合后,主要通過調控AC-cAMP-PKA、PLC-IP3/DAG、PI3K-Akt-mTOR、MAPK及JAK-STAT等信號通路發揮作用。在這些受體中,5-HT1,5-HT2,5-HT3,5-HT4和5-HT7受體在胃腸道均有表達[9, 11-13]。而在調節胃腸道功能方面,以5-HT1、5-HT3及5-HT4受體作用最顯著[3, 14-16]。其中,亞型5-HT1A可抑制興奮性突觸后電位,抑制腸道平滑肌動力,控制肥大細胞脫顆粒和組胺的釋放[17]。亞型5-HT2B受體主要分布在人胃腸平滑肌肌間神經元[18],與IBS發病有關[8]。5-HT3受體涉及胃腸運動功能,能夠快速興奮突觸后電位,增加神經遞質釋放[19]。5-HT4受體參與胃腸道平滑肌收縮和心臟動力學過程[18]。5-HT受體可松弛平滑肌[20],與IBD以及腸道感染相關[21, 22]。另外,研究表明5-HT對胃腸道運動功能的調節不僅需要有正常表達的5-HT及其受體,還有賴于5-HT轉運體的正常表達和功能[23]。

2 基于5-HT及其受體的中醫藥干預消化系統疾病的研究

2.1 腸易激綜合征腸易激綜合征(IBS)屬于常見功能性胃腸疾病,其發病率呈現上升趨勢。周云等[24]以番瀉葉水煎劑加四肢束縛應激刺激的方法建立肝郁脾虛型IBS大鼠模型,發現腸樂膠囊對其有較好的治療作用,可能與降低血清5-HT含量、改善失調的胃腸運動功能有關。陳建林等[25]應用加味痛瀉要方治療肝郁脾虛型IBS患者發現,加味痛瀉要方顯著改善肝郁脾虛腹瀉型IBS患者的臨床癥狀,作用機制可能與降低小腸黏膜5-HT含量及降低5-HT受體mRNA表達有關。黃柳向等[26]經研究發現痛瀉安脾湯聯合馬來酸曲美布汀片治療腹瀉型IBS肝郁脾虛證機制可能與降低患者血清5-HT、降鈣素基因相關肽水平有關。陳富麗等[27]發現痛瀉要方對IBS肝郁脾虛證療效良好,可能與舒肝、柔肝減輕肝郁對腸道刺激,降低5-HT含量,降低腸動力及分泌功能有關。黃罡等[28]采用番瀉葉加束縛應激刺激建立腹瀉型IBS大鼠模型,發現IBS內臟敏感性增高及胃腸運動功能紊亂與肥大細胞增多、5-HT異常表達有關,痛瀉要方治療機制可能與調節肥大細胞表達、影響5-HT分泌有關。

2.2 潰瘍性結腸炎王峰等[29]在健脾調肝化滯方聯合美沙拉嗪治療潰瘍性結腸炎(UC)合并抑郁臨床研究中發現,聯合治療能更好地改善UC抑郁患者臨床癥狀、降低疾病活動度、抑制炎癥反應,改善抑郁癥狀和升高血清5-HT水平。

2.3 功能性胃腸病劉未艾等[30]通過探討隔藥餅灸治療功能性胃腸病(FGIDs)肝郁脾虛證大鼠發現,隔藥餅灸能下調結腸組織5-HT7受體表達,上調結腸組織中轉運體的表達,改善胃腸動力和感覺異常。范夢男等[31]選用改良郭氏夾尾刺激法聯合張氏不規則喂食法建立肝郁脾虛型功能性消化不良(FD)大鼠模型,發現胃痛消痞方治療FD的作用機制可能與上調FD大鼠5-HT及其受體5-HT3AR mRNA表達有關。

2.4 胃食管反流病安麗等[32]經用和肝顆粒治療肝郁脾虛型非糜爛性反流病患者發現,和肝顆粒能夠改善患者的中醫癥狀,提高患者的生活質量,降低食管內臟敏感性,降低患者5-HT水平。黃棪等[33]經研究發現旋覆代赭湯可能是通過增加5-HT4R表達,繼而激活腺苷酸環化酶,促進胞內環磷酸腺苷釋放,使胞內Ca2+濃度升高,引起食管平滑肌收縮,從而減輕反流。

2.5 應激性胃潰瘍李倩[34]以無水乙醇灌胃法復制應激性胃潰瘍大鼠模型,探討胃與睡眠的相關性以及針刺干預對模型大鼠胃黏膜愈合、睡眠時間改善的作用機制,發現針刺能縮小潰瘍面積、提高潰瘍愈合率、減輕胃黏膜損傷、降低大鼠疼痛敏感性、延長戊巴比妥鈉誘導的睡眠持續時間,機制可能與調節紋狀體中5-HT、多巴胺含量有關。

2.6 乳腺癌化療急性胃腸道反應李丹[35]通過觀察乳腺癌患者化療后惡心嘔吐程度、胃腸中醫癥狀、血漿胃動素水平的變化發現,針刺聯合5-HT受體拮抗劑能更快、更好地控制化療相關的急性惡心、嘔吐,改善化療期間胃腸道中醫癥狀。

2.7 其他李曉紅等[36]以慢性束縛應激結合孤養方法建立肝郁脾虛證大鼠模型并應用逍遙散干預后發現,5-HT及其受體5-HTR1A、5-HTR2A、5-HTR2C、5-HTR3A、5-HTR4、5-HTR5A、5-HTR5B是肝郁脾虛證的重要物質基礎,參與了肝郁脾虛證腦腸軸調控,逍遙散防治肝郁脾虛證的機制可能與其經由腦腸軸途徑調控5-HT及其受體的表達有關。陽歡歡[37]亦發現肝郁脾虛證患者血清5-HT水平較脾虛證患者5-HT水平明顯升高。

3 小結

綜上,5-HT及其受體與眾多消化系統疾病的發生發展過程密切相關。但目前基于5-HT及其受體的中醫藥干預消化系統疾病的研究較多地集中在IBS領域,且較多地停留在中醫藥調控5-TH及其受體表達水平,針對5-TH及其受體信號通路的研究尚不足。5-HT及其受體生物學效應廣泛,與人體情緒、飲食、睡眠等密切相關,而后者與消化系統功能密切相關。許多研究表明5-HT可以作為預防和治療消化系統疾病的特異靶點,雖然已取得了一定的進展,但仍需要進一步研究和深入探討,尤其是高特異性靶點的闡明更將有助于揭示消化系統疾病的發病機制和診療,具有十分重要的臨床意義。