度普利尤單抗治療大皰性類天皰瘡16周療效和安全性分析

周昱希 李佶姝 王金秋 李曉紅 馮塵塵 周興麗 李 薇

1四川大學華西醫院皮膚科,四川成都,610041;2四川大學華西醫院門診部,四川成都,610041

大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid, BP)是最常見的一種自身免疫性表皮下皰病,主要由抗BP180和/或抗BP230的自身抗體引起,臨床表現主要為皮膚、黏膜出現緊張性大皰伴不同程度的瘙癢。BP主要發生于老年人,年發病率估計在(10～43)/106新發病例[1]。既往研究顯示BP的發病率正在上升[2,3]。BP的發病可能與遺傳易感性、藥物、疫苗、感染、紫外線等因素有關[4]。BP的主要治療目的是控制皮損形成及緩解臨床癥狀,促進皮損愈合,盡量減少不良反應的出現。其治療主要取決于疾病的嚴重程度、一般健康狀況和合并癥。目前針對BP的主要治療為局部或系統性使用糖皮質激素,對于難治性病例,可聯合使用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑[5]。然而由于患者大多為老年人且合并癥較多,這些藥物因其長期使用產生的不良反應而受限。2019年12月底由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)引起的2019冠狀病毒病 (Coronavirus disease 2019, COVID-19;簡稱新冠感染) 已引起全球的關注。高齡、男性和患有共病是其主要的死亡危險因素。BP患者由于長期使用糖皮質激素或免疫抑制劑治療,發生感染的風險增加[6]。度普利尤單抗 (Dupilumab) 是一種全人源單克隆抗體,已被批準用于中重度特應性皮炎、重度哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉等的治療[7]。此外,既往較多臨床研究及病例報道發現度普利尤單抗對于中重度或難治性BP患者的病情有明顯的改善作用[8-11],但是關于度普利尤單抗在中國人群中的真實世界研究依據還較少。本研究回顧性分析使用度普利尤單抗的BP患者的臨床及實驗室資料,分析這類患者的療效及藥物安全性,以期提供真實世界依據。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性研究,納入2021年2月至2023年2月于四川大學華西醫院皮膚科診斷為BP接受度普利尤單抗治療的患者。納入標準:(1)年齡>18歲;(2)BP診斷標準主要根據臨床表現、組織病理、免疫熒光、血清學檢測結果確定[12];(3)患者或其家屬簽署知情同意書,同意參與隨訪調查。排除標準:(1)度普利尤單抗治療后未規律隨訪滿16周的患者;(2)資料不全者。

1.2 資料收集 收集患者的性別、年齡、病程、新冠感染情況、外周血嗜酸性粒細胞計數、血清總IgE水平、組織病理及免疫熒光結果、抗BP180抗體滴度、抗BP230抗體滴度、糖皮質激素給藥途徑及口服劑量等資料。

1.3 BP評估工具 選擇大皰性類天皰瘡疾病面積指數評分(bullous pemphigoid disease area index, BPDAI)評價BP的皮損嚴重程度,瘙癢數字評定量表(numerical rating scale, NRS)評價BP患者的主觀瘙癢程度,Karnofsky 評分評價BP患者的功能狀態,采用常見不良事件評價標準 (CTCAE) 5.0 版評估治療期間出現的不良反應。

1.4 治療方案 患者接受度普利尤單抗(商品名達必妥)皮下注射治療。按照已批準用于特應性皮炎的給藥方案進行治療:首劑600 mg皮下注射,隨后每2周1次300 mg皮下注射,治療16周后根據病情調整治療方案(停藥、繼續治療或延長用藥間隔)。治療期間記錄BP患者出現的相關不良反應。

1.5 療效評估 完全緩解 (complete remission, CR) 為患者至少2個月無新發皮損或瘙癢癥狀;疾病控制 (control of disease activity, DC) 為新發皮損停止形成,瘙癢癥狀開始減輕,已有皮損開始愈合;復發 (relapse/flare) 為每月出現≥3個新發皮損,或至少有1個皮損直徑>10 cm且1周內未愈合,或已達到疾病控制的患者出現皮損范圍的擴大或每日瘙癢[13]。

1.6 安全性評估 采用常見不良事件評價標準 (CTCAE) 5.0 版評估治療期間出現的不良反應,分為5級:1級輕度,無癥狀或輕微,無需干預;2級中度,需要較小、局部或非侵入性治療;3級嚴重或者具重要醫學意義但不會立即危及生命,導致住院或者延長住院時間,自理性日常生活活動受限;4級危及生命,需要緊急治療;5級與不良反應相關的死亡。

2 結果

2.1 人口學資料和基線特征 本研究共篩選29例,根據納排標準最終納入16例大皰性類天皰瘡患者(見表1),其中男6例,女10例;基線時年齡35～91歲,平均年齡(73±13.58)歲,中位年齡76歲。就診時病程1～96個月,平均病程(21.68±27.44)個月。所有患者規律外用糖皮質激素(鹵米松乳膏),其中9例合并口服糖皮質激素(潑尼松15～40 mg/d,依據國內表皮下皰病診療指南及患者個體情況進行規律減量維持),11例合并四環素類藥物(米諾環素)治療,1例合并免疫抑制劑(甲氨蝶呤)治療。16例患者中9例既往有高血壓,4例有糖尿病,2例有骨質疏松,1例有脂肪肝,1例有冠心病,1例有特應性皮炎病史。臨床表現中皮損主要表現為紅斑、水皰、糜爛、風團等,其中5例患者曾出現過口腔糜爛、其余11例患者未出現口腔糜爛。度普利尤單抗治療前用藥包括:糖皮質激素(鹵米松乳膏、地塞米松、潑尼松、甲潑尼龍)、四環素類藥物(米諾環素)、免疫抑制劑(硫唑嘌呤)、新型小分子藥物(托法替布)等。

表1 大皰性類天皰瘡患者的基線特征和人口學資料 例

2.2 度普利尤單抗治療前后實驗室指標變化情況 16例患者中,13例患者記錄了血清抗BP180抗體水平變化情況 (表2),治療4周后抗BP180抗體水平較治療前無明顯變化,治療16周后血清抗BP180抗體水平由基線(125.65±52.83)下降至(57.46±42.80),差異有統計學意義(P<0.05);13例記錄了度普利尤單抗治療前后外周血嗜酸性粒細胞計數和總IgE水平變化情況 (表2),度普利尤單抗治療4周后外周血嗜酸性粒細胞絕對值、總IgE水平較前下降,但無統計學意義;治療16周后總IgE水平明顯下降,差異有統計學意義(P=0.035)。

表2 BP患者基線及4周、16周治療指標變化情況

2.3 度普利尤單抗治療前后疾病控制情況 隨訪16周后8例(50%)達到疾病控制,6例(37.5%)達到疾病完全緩解(圖1),16例患者中,15例患者的皮損和瘙癢癥狀較前明顯改善,治療4周后BPDAI評分由基線(38.38±21.90)下降至(17.67±8.80)(表2),差異無統計學意義(P=0.798),16周后下降至(8.37±9.45),差異有統計學意義(P<0.05)。NRS基線評分為(8.8±0.65)(表1),治療4周后下降至(4.47±0.72),治療16周后下降至(3.2±1.05)(表2),差異均具有統計學意義(P<0.001),Karnofsky 基線評分為(44.67±23.01),治療16周升高至(79.33±19.82),差異均具有統計學意義(P<0.001)。1例患者較前無明顯好轉。2例(12.5%)因療效不佳或嚴重不良反應停藥,換用潑尼松治療后好轉。

1a:背部、左手臂多發紅斑、大皰、血皰;1b:度普利尤單抗治療2周后紅斑較前變淡,未見新發水皰、大皰、血皰;1c:背部多發丘疹、結節、褐色色素沉著斑;1d:度普利尤單抗治療16周后丘疹、結節明顯消退

在新冠感染疫情期間,16例BP患者的治療方式較前未出現明顯變化,其中13例(81.3%)未感染新型冠狀病毒,病情穩定;3例(18.7%)抗原試劑盒檢測陽性;其中2例為中老年人患者,感染后出現咳嗽癥狀,皮膚黏膜未出現新發皮損,對癥治療后好轉,1例為老年女性,感染后出現咳嗽、低熱,皮損加重,1周內出現新發水皰,解熱鎮痛及局部外用糖皮質激素治療后好轉。

2.4 不良反應 共4例患者(25%)出現不良反應。1例(6.3%)注射后出現全身大汗 (1級),1例(6.3%)注射后局部出現風團、瘙癢 (1級),未予治療后均自行緩解;1例(6.3%)注射后下肢水皰增多 (2級),對癥治療后緩解;1例(6.3%)在度普利尤單抗治療1周后出現呼吸系統癥狀,2周后(度普利尤單抗累積劑量900 mg)癥狀加重,出現呼吸衰竭、粒細胞下降 (3級),故終止度普利尤單抗治療;該患者治療期間口服甲潑尼龍、米諾環素與既往相同,服用蓮花清溫顆粒不良反應尚不明確,予以對癥支持治療、停用度普利尤單抗后好轉,目前長期服用甲潑尼龍、米諾環素,病情穩定,考慮上述不良反應與度普利尤單抗無關。無其他藥物不良反應報道。

3 討論

本研究共納入16例BP患者,均在接受度普利尤單抗治療前進行多種常規治療,但由于療效不佳或傳統免疫抑制劑副作用等原因而調整治療方案進行度普利尤單抗按標準劑量治療。隨訪16周后,15例(93.8%)患者的皮損和瘙癢癥狀較治療前明顯好轉,臨床表現可見紅斑顏色變淡、結節消退變平,其中9例(56.3%)達到疾病控制;6例(37.5%)達到疾病完全緩解,只有1例(6.25%)治療后癥狀無明顯改善。國內外均有病例報道及臨床研究發現度普利尤單抗對于治療BP有較高的療效和安全性[8-10,14],我們的研究結果與既往研究一致,證實了真實世界研究中度普利尤單抗對于BP患者的治療價值。既往一項基于人群的隊列研究發現COVID-19相關的死亡率在BP患者中顯著增加,且感染了新冠的BP患者應密切隨訪和監測[15]。在本次研究,16例BP患者中有3例感染新冠,但經過對癥治療或局部外用糖皮質激素后病情好轉,繼續原有治療方案,其余患者未感染新冠,病情穩定,治療方式較前無出現明顯變化,提示新冠感染疫情對于本次納入的BP患者疾病管理未造成明顯影響。

既往研究顯示BP具有明顯的2型炎癥反應,多種Th2相關炎癥細胞及細胞因子參與BP的發病過程。Th2細胞因子激活嗜酸性粒細胞,導致嗜酸性粒細胞浸潤,在白細胞介素5 (interleukin 5, IL-5)存在的情況下滲入皮膚,通過一系列炎癥級聯反應導致表真皮分離從而產生水皰[16]。BP患者皮損及皰液中可見IL-4,IL-5,IL-13的表達增加[17]。此外,在外周血中總IgE含量也升高。在組織學中,BP常表現為嗜酸性粒細胞浸潤和嗜酸性粒細胞海綿水腫,提示與2型炎癥有關。據推測包括IL-4和IL-13在內的2型炎癥細胞因子在BP的發病機制中發揮重要作用,而度普利尤單抗作為一種靶向IL-4受體 亞單位的重組人源化單克隆抗體,可阻斷IL-4和IL-13的信號傳導[7],下調IgE分泌及嗜酸性粒細胞活性,抑制Th2細胞的功能從而抑制2型炎癥反應,緩解瘙癢癥狀,阻止疾病進展[18]。

目前國內外已有相關研究證實了真實世界下度普利尤單抗對于BP患者治療有較高的安全性,且未報道嚴重不良反應[10,19]。但在本次研究中,1例患者使用度普利尤單抗累積劑量900 mg后出現呼吸衰竭、粒細胞下降等嚴重不良事件,這在既往文獻中未報道過,需引起重視。雖然沒有明確的證據表明度普利尤單抗會增加呼吸衰竭的風險,但建議在使用前對于心肺功能不全的BP患者進行嚴格篩查,治療期間需進行嚴密監測。

本次研究的局限性在于:(1)本次研究樣本量較小;(2)采用回顧性研究,未設置對照組;(3)本次研究僅針對BP患者新冠感染的整體情況,對于感染相關細節問題未進行深入探討;(4)隨訪周期相對較短,在以后的研究中需要更大的樣本量、更長時間的前瞻性隊列研究來進一步證實。

盡管目前糖皮質激素作為BP的一線治療方案,但長期使用會導致多種不良反應。度普利尤單抗對降低BP疾病嚴重程度和瘙癢程度有一定的療效,極大減少了不良反應的發生,但治療期間需密切監測患者生命體征及相關指標,預防嚴重不良反應的發生。該藥治療BP的療效和不良反應仍需進一步臨床試驗驗證,為我國老齡化社會日益增加的BP患者提供有效安全的治療方案。