合并大血管侵犯的原發性肝細胞癌病人外放射治療進展

陳理丹，姚沛，段華新

作者單位：湖南師范大學附屬第一醫院、湖南省人民醫院腫瘤科，湖南 長沙410000

原發性肝細胞癌（HCC）是世界上第六大常見惡性腫瘤，癌癥病死率排第三位［1］。在我國，肝癌發病率與病死率均較高。而肝癌伴隨大血管侵犯（MVI）可以促進肝內腫瘤的擴散，導致疾病進展、早期治療失敗及肝功能惡化，因此肝癌合并大血管侵犯意味著更差的預后和更晚的分期。HCC 病人門靜脈瘤栓（PVTT）發生率約為44.0%～62.2%，肝靜脈瘤栓（HVTT）發生率約為1.4%～4.9%，下腔靜脈瘤栓（IVCTT）或右心房瘤栓（RAT）發生率約為3%～4%，伴有PVTT 的HCC 病人在不接受治療的情況下其中位生存期僅為2.7 個月［2］。M?hringer-Kun 等［3］對1 310 例西方HCC 病人進行了回顧性隊列分析，其中519 例伴有大血管侵犯，合并HVTT 病人生存期為6.5 個月，合并PVTT 伴或不伴HVTT 病人生存期為5 個月。PVTT 及HVTT 均為HCC 病人預后不良的獨立危險因素。但目前缺少對伴有大血管侵犯的HCC 病人治療的專家共識，可選擇的治療方法包括：手術治療，肝動脈化療栓塞（TACE），放射治療（，RT），全身系統治療等［4-5］。回顧性研究表明手術治療與TACE 及索拉非尼相比能顯著延長病人生存期［6］。然而手術治療僅限于肝功能良好Child-Pugh A 級、原發病灶可切除、PVTTⅠ～Ⅱ型［7］、ECOG PS 0～1 分的病人［8］。Child-Pugh B 級的Ⅰ～Ⅱ型及Ⅲ～Ⅳ型的病人接受TACE 治療則可能會面臨肝臟缺血壞死和肝功能衰竭的風險［9-10］。

近年來，隨著調強適形放療（IMRT）、三維適形放射治療（3D-CRT）和立體定向放射治療（SBRT）等新技術的發展，外放射治療在HCC 合并大血管侵犯的治療中處于重要地位，逐漸成為HCC 合并大血管瘤栓的重要治療方式之一。因此本研究主要分析外放射治療在合并大血管侵犯的HCC 病人中的療效及安全性。

1 單獨外放射治療

針對HCC 合并大血管侵犯的研究表明外放射治療占據較重要的地位。Lee等［11］納入19例接受如3DCRT，IMRT，SBRT 等放療的HCC 合并IVCTT 的病人，其中位隨訪時間為8.1 個月，中位總生存期（OS）為9.4 個月，1 年總生存率為37.1%。放療對IVCTT 的總緩解率（ORR）為84.2%，局部控制率（LC）為89.4%。放療最常見不良反應為1～2 級胃腸道反應（26.3%）和轉氨酶升高（68.4%）。另一小樣本回顧性研究分析了18例合并PVTT的肝癌病人接受放療的臨床療效，4 周后評估療效，其ORR 為22.2%，DCR 為94.4%。放療急性損傷均可耐受［12］。有研究回顧分析了160 例合并PVTT 的HCC 病人接受3D-CRT、IMRT、體積調制放射治療和SBRT 的臨床療效，其中位OS為8.3個月，1年和2年生存率分別為39.6%和17.1%，總體應答率為74%。安全性上，無3～4級急性或晚期胃腸道毒性以及治療相關性死亡的發生。多因素分析結果顯示：腫瘤大小、總體反應和放射劑量都是影響OS的重要預后因素［13］。

一項回顧性分析對比了3D-CRT 和肝切除治療在合并PVTT 的HCC 的安全性和有效性，其中134例病人接受3D-CRT 治療，189 例接受肝切除術。3D-CRT 組 和HR 組的1、2、3 年 總生 存率 分別 為54%、62%、33%和47%、18%和43%（P=0.003）。亞組分析結果顯示，Ⅰ型PVTT 病人HR 組生存優于RT 組，Ⅱ型PVTT 病人中兩組療效相當，在Ⅲ型PVTT 病人中，RT 組療效優于HR 組（P=0.041）［14］。一項包含29 例病人的回顧性研究顯示：SBRT 的1年LC 率、無進展生存率和總生存率分別為95.0%、53.4%和60.0%。其中有15 例病人出現病情進展，中位疾病進展時間為2 個月，3 級不良發生率不到5%，最常見的毒副反應是淋巴細胞減少［15］。我國研究者回顧性分析了80例合并PVTT的肝癌病人接受SBRT治療的臨床資料，中位OS為11.5個月；3、6、12個月生存率分別為92.5%、74.5%、47.5%［16］。由于放療技術的多樣，研究者開始比較不同放療技術之間的優劣性。研究表明不同的放射療法之間的療效似乎并無明顯差別［17］。一研究納入44項臨床試驗，共3 730 例病人的Mate 分析結果顯示：常規放療組和SBRT 組的1 年生存率分別為45.3%和44.9%（P=0.002）［18］。薈萃分析結果顯示常規放療與SBRT 相比在1 年及2 年生存率上差異無統計學意義，但SBRT 的ORR 顯著優于常規放療，其ORR 分別為72.7%與50.4%（P=0.004）［19］。另一薈萃分析結果同樣表明3D-CRT 與SBRT 在治療合并PVTT 的肝癌病人時其1年生存期差異無統計學意義［20］。

除上述提到的目前較常用的放療技術，質子放療及碳離子放療相較于高能光子和電子線可以在保證腫瘤組織照射量的前提下，最大程度地減輕正常肝組織和周圍組織的放療損傷，由此引起了研究者的關注。回顧性研究表明質子治療在不可切除的HCC的中位PFS可達36個月［21］。Ⅱ期研究結果表明質子放療在44例晚期肝癌病人（其中15例病人合并血管侵犯）中的2年局控率為94.8%，中位PFS為13.9個月，中位OS長達49.9個月。安全性上，僅1例病人出現3 級血小板減少癥［22］。另一小樣本臨床研究也表明質子放療可延長合并PVTT 的肝癌病人的生存期［23］。日本一Ⅰ∕Ⅱ期臨床研究在進行劑量遞增試驗后將52.8 Gy∕4f 作為碳離子放療的標準分割劑量進行Ⅱ期試驗，Ⅱ期研究共納入44 例病人，BCLC C 期占66%，結果表明，其1、3、5 年LC 率分別為97.8%，95.5%和91.6%，中位OS 為38.3 個月［24］。一系統回顧和Meta分析研究對比了帶電粒子束放療（CPT）與常規放療和SBRT 之間的療效及安全性，CPT 組LC、PFS、OS 及早期和晚期不良反應發生率均明顯優于常規放療組，CPT 組在PFS、5 年OS 率及晚期不良反應發生率優于SBRT 組，LC 及早期不良反應發生率兩者相當［25］。德國海德堡大學醫院及上海質子重離子中心均在探索重離子放療在肝癌中的最大耐受劑量、毒性及效果（NCT01167374、NCT02802124）。TOMO 治療由于其在放射劑量的分布和病灶定位的精準度方面具有突出的技術優勢，尤其是在解剖結構復雜、病變范圍較大及多病灶的惡性腫瘤中具有一定治療優勢而被關注，與調強放療相比，其能提高巨塊型肝癌病人的近期療效，ORR 分別為81.4%和41.9%，并能顯著降低腫瘤標志物水平［26］。但目前其在肝癌中的應用較少大多用于肺癌［27］、乳腺癌［28］和前列腺癌［29］的治療中，已發表的結果表明TOMO 治療的早期和遠期放療不良反應均控制良好，很少有≥3級以上放療毒性的發生。

外放射治療是治療肝癌合并大血管侵犯的一種安全可行的局部治療方法，具有良好的腫瘤控制性和可接受的毒性，而具體選擇哪種外放射治療方式需要依據病人和醫院的具體情況，而且也需要更多的前瞻性研究來佐證外放射治療在肝癌合并大血管侵犯病人中的療效。

2 外放射治療聯合手術治療

根據BCLC 分期，分期為C 期的病人常被認為是肝切除術的禁忌證［30］。我國2021 年肝癌合并門靜脈癌栓診療指南［31］認為衛健委分期Ⅲa 期病人經過嚴格篩選也可行手術治療。Torzilli 等［32］開展的回顧性研究共分析了2 046 例接受肝切除術病人的臨床資料，BCLC C期病人297例，合并大血管侵犯的病人275 例，其1、3、5 年生存率為76%，49%和38%，1、3、5 年無病生存率為46%，28%和18%。因此，Torzilli等［32］認為BCLC C期并不能作為肝切除術的禁忌證，但這一觀點并沒有得到廣泛認同。不論手術在合并大血管侵犯病人中的地位如何，外放射治療與手術治療的相結合的確能為這部分病人帶來生存獲益。

一項回顧性研究共納入149例接受外放射治療的HCC 合并PVTT 病人，其中位OS 為9.4 個月，對放療有應答的病人中位OS顯著長于無應答的病人，分別為25.6 個月和7.2 個月。其中有4 例PVTT 達CR的病人接受肝移植術，并獲得長時間的無病生存［33］。目前，放射治療確實被認為是肝移植前的橋接治療［34］，但我們仍無法避免肝源短缺這一事實。因此，目前我們還是要將注意力放在放療作為病人提供根治性手術切除的輔助治療上來。日本一小樣本前瞻性研究共納入8例BCLC C 期的肝癌病人，在接受術前SBRT后有6例病人接受根治性手術，術后病理結果顯示有3例病人出現病理性CR，且放療相關不良反應均可耐受［35］。研究人員對比手術聯合術前3D-CRT及單純手術治療對合并HVTT病人的療效，研究結果顯示：新輔助放療組（n=82）6，12，18，24個月OS率為89.0%，75.2%，43.9% 和27.4%，單 純 手 術 組 為81.7%，43.1%，16.7%和9.4%，P＜0.001。新輔助放療組與單純手術組6、12、18、24 個月無病生存率分別為：56.9%，33.0%，20.3% 和13.3% 對 比42.1%，14.9%，5.0%和3.3%，P=0.009。術前3D-CRT能顯著提高病人的DFS 及OS。安全性上，只有2 例病人因放療引起的肝臟毒性而被認為無手術機會［36］。

外放射治療除了為不可手術病人提供根治性手術治療機會，將其作為術后輔助治療也能明顯提高病人的無病生存期和總生存期。回顧性研究結果顯示，術后輔助IMRT組（n=29）較對照組（術后僅接受抗病毒、營養支持等對照治療，n=30）能明顯延長病人的無復發生存期，中位RFS分別為41.77個月和10.26個月（P=0.006），術后2 年內的復發率分別為29.5%和63.9%。安全性上，病人不良反應輕微，沒有出現不能耐受的不良反應導致治療中斷［37］。東方肝膽醫院同樣探索了術后輔助IMRT在HCC合并PVTT病人中的療效，結果顯示術后輔助IMRT不僅能延長病人無病生存期，術后1、2、3 年總生存期也明顯優于對照組（IMRT組分別為76.9%、19.2%和11.5%，對照組分別為26.9%、11.5%和0，P=0.005）［38］。

3 外放射治療聯合介入治療

TACE 作為合并PVTT 的肝癌病人的主要治療方式之一［39-40］，其中位生存時間為9 個月，1、3 年生存率分別為48%和18%［41］。總體上來說，針對合并PVTT 的病人來說手術治療比TACE 能獲得更長的OS，特別是Vp0-3 級的病人［41］。但對于程式分型Ⅲ～Ⅳ型和Vp 4 級的病人來說接受手術和TACE 治療的療效欠佳。而外放射治療剛好能彌補局部治療的這一短板。

劉楚基、沈麗花［42］對比了調化組（IMRT+TACE）（n=40）及對照組（3D-CRT+TACE）（n=40）治療合并PVTT∕IVCTT 的肝癌病人中的療效，結果顯示：調化組和對照組ORR 分別為87.5%和67.5%，DCR 分別為92.5%和82.5%，24 個月生存率分別為77.5%和52.5%（P＜0.05）。3D-CRT 聯合TACE 較單純TACE治療能顯著延長病人的生存期［43］。對原發病灶實施90Y 放射栓塞術，血管瘤栓進行SBRT 外照射也是一種安全有效的改善合并大血管瘤栓的晚期肝癌病人預后的方法［44］。Yoon 等［45］開展了一前瞻性、隨機對照研究，TACE 聯合RT 組45 例，索拉非尼組45 例，結果顯示：TACE 聯合RT 組的中位OS 明顯高于索拉非尼組，分別為12.8 個月和10.0 個月（P=0.04）。另一隨機對照、Ⅲ期臨床研究也表明：無論血管浸潤程度如何（單側或雙側受侵），3D-CRT 聯合TACE 治療組中位PFS 優于索拉非尼治療組（P＜0.05），兩 組 中 位OS 分 別 為55 周 和43 周（P=0.04）［46］。另一回顧性研究共納入70 例合并PVTT的肝癌病人，其中僅接受SBRT 病人20 例，接受SBRT+TACE 病人46例，接受SBRT+手術治療病人4例。所有病人中位OS 為10.0 個月，僅行SBRT 組病人中位OS 為（3.0±1.0）個月，SBRT+TACE 治療組中位OS 為（12.0±1.6）個月（P＜0.001）。接受手術治療的4 例病人的生存期分別為4、13、15、15 個月［47］。質子放療與TACE 治療相結合時也可取得不錯的療效，研究共納入46 例合并門靜脈主干瘤栓的病人，結果表明：門脈瘤栓消失率為45.6%，門脈瘤栓縮小率為47.9%，中位OS為17.6個月［48］。

與單獨TACE比較，外放射治療聯合TACE能有效改善腫瘤臨床癥狀，可進一步提高近期腫瘤控制率，顯著提升病人近遠期生存率［49］。值得注意的是，TACE與外放射治療聯合應用時的順序應根據病人的實際情況而定，但二者的間隔時間不應超過1個月。

4 外放射治療聯合免疫或靶向治療

目前，分子靶向藥物及免疫檢查點抑制劑因其展現出的良好臨床療效，在晚期肝癌病人中占重要地位。如經典的SHARP 研究，索拉非尼組納入299例病人，其中BCLC C 期244 例（82%），肉眼可見的血管侵犯108 例（36%），索拉非尼組中位PFS 為5.5個月，中位OS 為10.7 個月［50］。REFLECT 研究共納入954 例無法手術切除的肝癌病人，BCLC C 期占79%，侖伐替尼組和索拉非尼組中位PFS 分別為7.4個月和3.7 個月，中位生存期為13.6 個月和12.3 個月［51］。IMbrave150 研究中，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗組（n=336）中BCLC C 期病人占82%，其臨床療效明顯優于索拉非尼組［52］。但針對合并大血管侵犯的肝癌病人的全身系統治療的前瞻性臨床研究較少。一項多中心回顧性研究結果表明：接受卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼的63例合并PVTT的肝癌病人中，ORR 為44.0%，DCR 為75.0%，中位PFS為11.8個月，中位OS 為14.8 個月，其中合并Ⅲ型PVTT 病人的PFS僅5.0個月，中位OS僅5.8個月［53］。

理論上來說，外放射治療與免疫檢查點抑制劑之間可以產生協同作用。免疫檢查點抑制劑的主要作用機制是阻斷腫瘤細胞的免疫逃避，促進T細胞的生長與增殖，提高T細胞對腫瘤細胞的識別，達到殺傷腫瘤的目的［54］。放射治療可殺傷腫瘤細胞，誘導腫瘤抗原的釋放，激活多種轉錄因子和信號通路，以及樹突狀細胞的成熟，從而導致腫瘤特異性T細胞增殖和免疫介導的細胞毒性。放療與免疫檢查點抑制劑的聯合可通過上調腫瘤細胞的主要組織相容性復合物和FAS，增強了T細胞對腫瘤的殺傷作用［55］。而免疫檢查點抑制劑也可以增強放射治療的“遠隔效應”［56］。此外放射治療雖然能取得不錯的局部控制，但許多病人會因遠處轉移而導致死亡，因此放射治療需與有效的全身治療相結合。但是目前放療與免疫檢查點抑制劑聯合應用的臨床研究報道非常少。但是越來越多的研究人員開始探索二者聯合治療在晚期肝癌病人中的臨床療效及安全性，如多倫多正在進行一項帕博利珠單抗聯合SBRT 作為晚期肝癌二線治療的Ⅱ期臨床研究（NCT03316872），tremelimumab+durvalumab+放療作為肝癌二線治療或作為膽管癌二線及以上治療的療效及安全性的Ⅱ期臨床研究正在招募中（NCT03482102）。我國卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+SBRT 在伴有HVTT 的肝癌病人中的療效及安全性的臨床研究也正在進行中（No.ChiCTR1900027102）。我們非常期待這些臨床研究結果的發布。

5 小結與展望

外放射治療在治療合并大血管侵犯的肝癌病人展示出良好的抗腫瘤療效，適用范圍廣泛，既可作為術后輔助治療延長病人的無病生存期與總生存期，也可作為姑息治療手段延長病人的生存期，且安全性良好。外放射治療在合并其他局部治療時具有協同作用，但其在聯合應用時的放療劑量及治療先后順序暫無統一標準，仍需大樣本的前瞻性臨床研究加以驗證。外放射治療雖然在晚期肝癌病人中可以取得較好的局部控制，但無法避免遠處轉移的發生，因此需要與有效的全身系統治療相結合，期待有更大樣本、前瞻性隨機對照臨床研究來加以驗證。隨著放療技術及設備的提升，也期待新型放療設備能為肝癌病人提供更高效安全的治療方案，從而提高肝癌病人的生存期。