催化氧化制備5-溴吲哚及催化劑表征

摘 """""要： 以工業品吲哚為原料，經過加氫、酰化、溴化、脫酰、氧化等反應過程由吲哚經中間體合成了5-溴吲哚，合成路線簡單可靠，反應條件溫和。自制了氧化催化劑FC/PN，實驗考察了反應條件對5-溴吲哚收率的影響，確定了最佳反應條件。所合成的化合物及催化劑采用HPLC、FTIR、UV、¹H"NMR進行了表征與確認。產品總收率為80%，合成的產物純度高gt;99.5%，可用于醫藥中間體。

關 "鍵 "詞：吲哚；加氫；氧化；5-溴吲哚；醫藥中間體

中圖分類號：TQ251.3+5 """"文獻標志碼：A """"文章編號：1004-0935（20202024）0×12-1801-05

吲哚作為一種天然成分存在于人類的排泄物糞便之中，吲哚的熔點為52.5 ℃，沸點為254 ℃^[1]。由于吲哚是苯環與吡咯環的稠合而成，所以吲哚具有芳香活性，吡咯環上有活性N原子，又具備了雜原子的特性。5-溴吲哚的芳香和雜環特性結構決定了它在精細化工中間體領域有著寬泛的適用性及應用性^[2-6]，其中5位上的溴原子在特定的條件下可以被其他活性基團取代，從而顯示出一定的藥理活性和顏色特性，在醫藥中間體^[7-11]、染料^[12-16]等領域中都有著重要的應用價值。有關吲哚類化合物的合成方法與各種研究改進一直是化學合成領域的研究熱點^[17-23]，研究人員一直致力于將5-溴吲哚的合成路線變得更加簡便可靠、易于操作。

近年來，國家環保政策趨于嚴格，對化工產業危化品排放標準不斷提高，倒逼化工工藝的創新突破。5-溴吲哚合成的傳統工藝方法有亞硫酸氫鈉法、二氧化錳與DDQ催化氧化法，這些方法存在固體廢鹽大量排放、多步反應收率較低（56%）、催化劑加入當量巨大（20"eq）等缺點^[24-27]。

以工業級吲哚為原料實現了“吲哚-吲哚啉-吲哚”的方式合成了5-溴吲哚，采用了多種催化劑通氧氣合成方法，反應條件溫和可靠，無固廢排放，產率較高，催化劑可以重復利用，其中自制FC/PN氧化催化劑效果最佳，氧化收率最高達到95%。

1 "實驗部分

1.1 "試劑與儀器

吲哚，工業純，鞍山天長化學有限公司；Ni/γ-Al₂O₃加氫催化劑，工業級，遼寧海泰科技發展有限公司；高純氫，撫順隆億石油化工有限公司；甲苯，AR，天津市科密歐化學試劑有限公司；醋酸酐、氫溴酸，AR，沈陽化學試劑廠；FC/PN氧化催化劑，由FeO、CuCl和自制PN配體混合高溫燒制。

Thermo Nicolet is 5-型傅里葉變換紅外光譜儀，KBr壓片，美國Thermo Fisher科技公司；DPX""""400 MHz型核磁共振波譜儀，氘帶氯仿為溶劑，TMS為內標，美國Bruker公司；2695型液相色譜儀，美國Waters公司；UV3600 漫反射紫外光譜儀，日本島津公司。

1.2 "吲哚啉的合成

反應溶劑為甲苯，在加氫催化劑的催化下，吲哚與氫氣反應生成吲哚啉。5-溴吲哚合成路線如 "圖1所示。

在500 mL的高壓反應釜中，投入吲哚 29.25 g、甲苯250 mL，按照吲哚質量的5%加入Ni/γ-Al₂O₃加氫催化劑 1.45 g。密封高壓反應釜，然后分別用氮氣3次置換反應釜內的空氣，再用氫氣3次置換釜內氮氣，升溫前維持高壓釜內氫氣壓力1.0 MPa。高壓反應釜升溫，達到標定的反應溫度后向高壓釜內補充氫氣，當壓力升高到 2.0 MPa時停止補充氫氣，在整個反應過程中維持高壓釜內氫氣壓力為 2.0"MPa，當不足時可間歇式補充。用氣相色譜監控反應的進程，當反應結束后，過濾反應液，濾餅為加氫催化劑，可回用，減壓蒸餾濾液回收溶劑，通過簡單精餾得到吲哚啉26.32 g，氣相色譜純度為 99.7%（GC 面積歸一化法），收率為 89%，選擇性為100%。

1.3 "吲哚啉的酰化、溴化

準備四口玻璃反應瓶，用氮氣鼓吹四口反應瓶1"min后投4.48 g吲哚啉、35 g二氯甲烷，攪拌均勻，20"℃時滴加4.2 g醋酸酐，當反應液升溫至50 ℃維持此溫度反應1 h，取樣液相色譜分析，回流反應至原料＜0.5%。將反應液降溫至20 ℃，反應液用4.2 g碳酸氫鈉和16.8 g水配成的堿液中和至pH=6～7，靜止20 min后分出下層油層，上層水層用11.6 g二氯甲烷萃取1次，放出油層。合并2次油層，用14 g水洗2次，分出干凈的油層。

四口玻璃瓶內，投入酰化步驟的油層和7.35 g（物質的量1.15倍）氫溴酸，10"℃以下緩慢滴加5.4 g過氧化氫，滴加完畢，溫度升至8～9 ℃反應，液相監控至原料＜0.5%。用2.8 g碳酸氫鈉和19.6 g去離子水配成溶液，滴加到反應液中，中和至pH=6～7，靜止、分出油層，用 28 g水洗滌2次。常壓40 ℃蒸餾二氯甲烷，重結晶酰基溴化吲哚啉，加入21 g甲醇攪拌，加熱回流待完全溶解后，降溫至25 ℃，過濾得到酰基溴化吲哚啉，收率為98%，選擇性為100%。

1.4 "酰基溴吲哚啉脫酰合成5-溴吲哚啉

四口玻璃瓶內投入11.4 g溴酰基吲哚啉、乙醇12.3 g、濃鹽酸9.3 g，76～78 ℃回流反應4～5"h，液相監控至原料小于0.5%，停止反應。用4.5 g氫氧化鈉和12 g去離子水配成的溶液，中和至pH=9～10。用79 g甲苯分3次萃取，蒸餾回收甲苯得到5-溴吲哚啉，收率為98%，選擇性為100%。

1.5 "5-溴吲哚啉氧化合成5-溴吲哚

FC/PN氧化催化劑制備：將溶劑乙醇、FeO、CuCl和自制PN配體按照一定比例投入四口反應瓶中，加熱回流攪拌5"h，旋蒸蒸干乙醇，所得固體研磨成粉，放入高溫鼓風烘箱內燒蝕，然后降溫至室溫備用。

四口瓶內投入110 g甲苯，攪拌下投入9 g的FC/PN氧化催化劑，升溫至80 ℃，攪拌2"h，降溫至60 ℃，投入74.4 g甲苯油層（脫酰步驟得到的甲苯油層），升溫至80 ℃，開始通入氧氣，氧氣流量為30 mL·min^-1，反應過程中液相監控至溴吲哚啉質量分數0.3%左右，停止反應。降溫至25 ℃，過濾催化劑。油層減壓蒸餾回收甲苯，濃縮后結晶，過濾后得到5-溴吲哚產品，熔點測定為90 ℃，收率為95%。

1.6 "測試與表征

采用KBr壓片法進行FTIR測試；采用粉末壓片法進行UV測試；以甲醇為溶劑，進行HPLC測試；將0.05 g樣品加入0.5 mL氘帶氯仿溶劑進行 "¹H"NMR測試。

2 "結果與討論

2.1 "FC/PN氧化催化劑的表征

2.1.1 "FC/PN氧化催化劑的FTIR表征

FC/PN氧化催化劑的FTIR譜圖如圖2所示，產品的特征吸收峰如下：1 709 cm^-1為C=N鍵的伸縮振動峰，1 602、1 468 cm^-1為不飽和芳環上C=C鍵的伸縮振動峰，1 229 cm^-1為芳醚C—O—C的伸縮振動峰，1 091 cm^-1為苯環大共軛中心環結構振動峰，872 cm^-1表明金屬與PN樹脂苯環大共軛的配位。由以上特征吸收峰可知，產品的特征基團符合FC/PN氧化催化劑的特征。

2.1.2 "FC/PN氧化催化劑的UV表征

FC/PN氧化催化劑的UV譜圖如圖3所示。

由圖3可知，紫外吸收在600、750 nm附近，表現出Q帶吸收特征，這歸因于配合物中最高占有軌道（HOMO）中π電子向最低未占軌道（LUMO）的躍遷。在300 nm附近，表現出B帶吸收特征，歸因于配合物中最高占有軌道（HOMO）中能量更低π電子向最低未占軌道（LUMO）的躍遷。由以上UV特征吸收峰可知，產品的特征基團符合FC/PN氧化催化劑的特征。

2.2 "5-溴吲哚啉氧化合成5-溴吲哚條件的優化

考察了不同條件氧化反應用溶劑、反應溫度、反應時間、催化劑種類以及催化劑用量對產物產率的影響，反應通過液相色譜監測，以5-溴吲哚繪制峰面積標準曲線，對5-溴吲哚的產率進行了計算。

2.2.1 "氧化反應溶劑種類的優化

在準備好實驗條件后，考察了4種常見溶劑對反應的效果，結果見表1。由表1可知，溶劑為乙腈時產率最低，溶劑化效果較差；溶劑為甲苯時，反應收率較高，溶劑化效果良好；溶劑為DMF和DMSO時，產物收率并不高，強極性溶劑不利于氧化反應，且反應雜質較多。因此，選擇溶劑為甲苯。

在準備好甲苯油層和催化劑后，考察了溶劑量對反應時間的影響，結果如圖4所示。

由圖4可知，溶劑量低于110"g時，氧化反應時間縮短，當溶劑量大于110 g時，氧化反應時間延長，說明溶劑量較少時，溶劑化效應較強，反應物濃度大，氧氣與催化劑和5-溴吲哚啉接觸概率大，但是氧化反應選擇性較差，雜質較多，反應液黏稠，增加后處理的難度；當溶劑量較大時，溶劑化作用減弱，反應物濃度減小，氧氣與催化劑和5-溴吲哚啉接觸概率小，影響了反應速率。因此，選擇溶劑量為110 g。

2.2.2 "氧化催化劑種類及催化劑用量的優化

在準備好甲苯油層和溶劑后，考察了4種的氧化催化劑對反應的催化效果，結果見表2。由表2可知，催化劑為國產活性炭時，產物收率最低，催化效果較差，說明國產活性炭活性點位不夠；當催化劑為進口活性炭和FC/PN氧化催化劑時，產物收率最高，但是進口活性炭價格較為昂貴；當催化劑為溴化亞銅和2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化物的混合物時，催化效果也不錯，但是銅鹽后期處理困難。因此，選擇FC/PN氧化催化劑。

在準備好甲苯油層和溶劑后，考察催化劑量對氧化反應時間的影響，結果如圖5所示。

由圖5可知，氧化催化劑量低于9 g時，隨著催化劑量的減少，氧化反應時間逐漸增加；當氧化催化劑量大于9 g時，氧化反應時間有繼續縮短的趨勢，說明催化劑量對氧化反應速率有明顯的影響，催化劑量增多，氧化活性位點多，但增加催化劑量增加了后處理的難度，因此選擇催化劑量為9 g。文獻中提到的方法有廢鹽排放且催化劑投入當量巨大（20"eq）。

2.2.3 "氧化反應溫度的優化

考察反應溫度對氧化反應產率的影響，結果如圖6所示。由圖6可知，當反應溫度為70～100 ℃時，產率先隨著溫度升高而快速升高，而后產率緩慢增加，當反應溫度在100～130 ℃時，產率緩慢下降，當反應溫度超過130 ℃時，反應產率大幅降低，在高溫條件下，氧化反應選擇性較差，易發生過氧化。因此，反應的最佳溫度應為100 ℃。

2.2.4 "氧化反應時間對反應產率的影響

考察了反應溫度100 ℃條件下反應時間與產率的關系，結果如圖7所示。

由圖7可以看出，當反應時間逐漸延長時，產率逐漸增加，當反應時間在12 h時產率達到最大。當反應時間繼續增加時，產率不再增加并略有下降，繼續增加時間對反應的產率有一定的影響，容易反應形成過氧化，過長的反應時間對反應產率有不利影響。因此，選擇反應的最佳時間為12 h。

2.3 "中間體及產品的純度測試及結構表征

2.3.1 "5-溴吲哚的HPLC（液相色譜）純度測定

用HPLC（液相色譜）對5-溴吲哚產品進行定量定性分析，繪制峰面積標準曲線，液相色譜質量分數gt;99%。產品5-溴吲哚的HPLC譜圖如圖8所示。

2.3.2 "產品5-溴吲哚的¹H"NMR表征

產品5-溴吲哚的¹H"NMR譜圖見圖7。δ=6.524為5-溴吲哚3位CH的H原子吸收峰，δ=7.226為5-溴吲哚2位CH的H原子吸收峰，δ=7.232為5-溴吲哚7位CH的H原子吸收峰，δ=7.295為5-溴吲哚6位CH的H原子吸收峰，δ=7.800為5-溴吲哚4位CH的H原子吸收峰，δ=8.187為5-溴吲哚1位CH的H原子吸收峰。

3 "結 論

以工業級吲哚為原料采用了“吲哚-吲哚啉-吲哚”的工藝路線合成了5-溴吲哚，自制催化劑、中間體及產品經過UV、FTIR、¹H"NMR、HPLC等分析方法進行純度及結構分析表征，產品5-溴吲哚的液相色譜純度為99.75%，產率為87%。與文獻中提到的合成方法相對比，該方法中的工藝路線及自制氧化催化劑無廢鹽排放，催化劑投入當量少，選擇性較高，產品不僅純度較高并且收率可觀。

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Preparation of 5-Bromoindole by"Catalytic Oxidation

and Characterization of Catalyst

XU Haoran，"GUO Chao， LIU Rui， JIN Dan， WANG Jing， WANG Yanhui

（Sinosteel Anshan Research Institute of Thermo-Energy Co.， Ltd.， Anshan Liaoning 10041，"China）

Abstract：""Taking industrial indole as raw material， through hydrogenation， acylation， bromination， acylation， oxidation reaction process，"5- bromoindole"was synthesized"from"indole. The synthesis"route is simple， reliable and reaction condition is mild. Using the homemade oxidation catalyst FC/PN， the effect of reaction conditions on the yield of 5- bromoindole was investigated experimentally， and the optimum reaction conditions were determined."The synthesized compounds and catalysts were characterized and confirmed by HPLC， FTIR， UV and ¹H"NMR."The total yield of the product was"80%， and the purity of the synthesized product was"higher than 99.5%， which can be used as pharmaceutical intermediates.

Key words："Indole; Hydrogenation; Oxidation;"5-Bromoindole;"Pharmaceutical intermediates