他克莫司治療重癥肌無力患者的療效和生存質量及安全性的meta分析

李真真 張成娟 郝慧慧 丁傳華 劉文山

1濰坊醫(yī)學院附屬醫(yī)院藥學部，濰坊 261031；2安丘市人民醫(yī)院藥學部，安丘 262100

重癥肌無力是由針對神經肌肉接頭的不同突觸后成分的特異性抗體引起的一種自身免疫性疾病，其臨床特征為疲勞性肌肉無力［1］，全球發(fā)病率為（0.3～2.8）/10 萬，患病率為10/10萬［2］。在中國，重癥肌無力的發(fā)病率為0.68/10萬［3］。85%的患者會出現累及四肢和軀干近端肌肉的全身重癥肌無力，肌無力危象為重癥肌無力的主要并發(fā)癥，一旦發(fā)生可危及生命，據統(tǒng)計，我國肌無力危象的發(fā)生率為4.81%［3］。目前，重癥肌無力的治療方案包括乙酰膽堿酯酶抑制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑、胸腺切除術以及單克隆抗體等［4］。盡管缺乏高級別的循證證據，皮質類固醇仍然是重癥肌無力的一線治療方案，但皮質類固醇藥物在長期使用后會出現明顯的不良反應［5］。常規(guī)免疫抑制劑對于難治性重癥肌無力的療效并不明顯［5］，尋求行之有效且副作用小的治療方案，是目前仍需解決的問題。他克莫司（FK506）作為一種鈣調神經磷酸酶抑制劑，最初用于抑制器官移植領域的免疫反應［6］，以及其他自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡［7］。最近研究發(fā)現，他克莫司作為糖皮質激素的伴隨治療在多個試驗中被證明安全有效［8-10］。即便是難治性重癥肌無力或對糖皮質激素治療反應不足的患者，他克莫司也能有效、安全地改善患者病情［11-12］。但由于重癥肌無力的發(fā)病率低且中國人口眾多，很難進行大樣本量的隊列研究，缺乏高質量證據以證實他克莫司治療重癥肌無力的臨床療效、安全性以及對重癥肌無力患者生存質量的改善情況［12］。因此，本研究盡可能收集發(fā)表的有關他克莫司對重癥肌無力治療的相關試驗文獻，采用meta 分析的方法探討他克莫司治療重癥肌無力的療效及安全性，為臨床使用提供循證醫(yī)學證據。

資料與方法

1.納入標準

（1）研究類型：納入比較他克莫司與常規(guī)治療的對照試驗；（2）研究對象：符合重癥肌無力診斷的成人患者；（3）干預措施：觀察組為他克莫司或他克莫司聯(lián)合常規(guī)治療，對照組為常規(guī)治療；（4）結局指標：重癥肌無力定量評分表（QMG）、日常生活活動能力（ADL）、重癥肌無力Busch 生存質量量表、徒手肌力檢查（MMT）、許氏絕對評分量表評分及有效率、不良反應率；（5）語言限定為中文或英文。

2.排除標準

（1）重復發(fā)表的文獻；（2）動物實驗、基礎研究、交叉研究文獻；（3）個案、指南、經驗報道、綜述類文獻；（4）數據不完整的文獻。

3.文獻檢索

從建庫截至2023 年5 月，對中國知網、萬方醫(yī)學數據庫、維普數據庫、PubMed、Web of Science、OVID 及Cochrane Library 等醫(yī)學數據庫進行文獻檢索，篩選他克莫司治療重癥肌無力的對照試驗。中文檢索詞為“他克莫司”“重癥肌無力”“隨機對照試驗”“對照試驗”“試驗”，英文檢索詞為“tacrolimus”“FK506”“FK-506”“FK”“myasthenia gravis”“myasthenia graris”“myasthenia gravity”“randomized controlled trial”“controlled trial”“trial”。對于特定的數據庫使用類似的搜索策略。同時，對所有相關文章的參考文獻列表進行回顧，以確定遺漏的研究。

4.文獻篩選

合并不同數據庫中檢索的文獻，運用NoteExpress 軟件進行查重，刪除重復題目的文獻，隨后由2 位評論員獨立進行文獻篩選。嚴格根據納排標準進行文獻的篩選，第一輪篩選閱讀標題摘要，由2 位研究者通過討論解決分歧，如無法統(tǒng)一意見，由第3 位評論員裁決；第二輪篩選閱讀全文，最終確定納入本次meta分析的文獻。

5.數據提取

利用Excel表進行數據提取，提取內容包括：（1）納入研究的基本特征：作者信息、發(fā)表年份、研究標題、研究設計類型；（2）研究對象的基本特征：樣本量、年齡、干預措施、觀察指標等；（3）結局指標：QMG 評分、ADL 評分、重癥肌無力Busch 生存質量量表評分、MMT 評分、許氏絕對評分、有效率、不良反應率。

6.文獻偏倚風險評價

根據Cochrane 協(xié)作網風險偏倚評價工具對納入文獻進行質量評估，研究質量評價由2 位評論員單獨完成研究偏倚風險評價工作，當2 位評論員意見存在分歧時，由第3 位評論員決定予以裁決。評價條目包括：（1）隨機序列的產生（選擇偏倚）；（2）盲法分配（選擇偏倚）；（3）所有研究參與者和人員采用盲法（執(zhí)行偏倚）；（4）結果評估的盲法（觀察偏倚）；（5）結果數據的完整性（失訪偏倚）；（6）選擇報告（報告偏倚）；（7）其他偏倚（如數據提供偏倚）。將偏倚風險評價為低、不確定、高3個偏倚風險等級。

7.統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.3軟件對納入文獻的相關數據進行統(tǒng)計分析。連續(xù)型變量資料的效應指標采用標準化均數差（SMD），計數資料的效應指標采用優(yōu)勢比（OR）及95%置信區(qū)間（CI）。根據I2值及P值衡量異質性大小。若I2≤50%，P＞0.1 表明同質性較好，采用固定效應模型。若I2＞50%，P＜0.1，則進行亞組分析或敏感性分析，分析檢驗結果的穩(wěn)定性，若檢驗結果穩(wěn)定，則采用隨機效應模型對數據進行分析。敏感性分析通過剔除每項指標中權重最大或最小的研究后觀察合并結果的穩(wěn)定性以找到異質性來源。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

1.文獻檢索結果及特征

通過搜索，共發(fā)現了999 項研究，去除重復性文獻304 項后，剩余695 項研究對其標題和摘要進行篩選。經過進一步評估，681篇文章被排除，原因如下：綜述、指南、循證類238篇、會議類128篇、碩博論文15篇、基礎研究類86篇、病案報道類56 篇、非對照試驗55 篇、研究對象不符合46 篇、干預措施不符合53 篇、數據不全4 篇。因此，共14項［12-25］臨床試驗被納入本次薈萃分析。文獻篩選流程圖見圖1。納入的14 項研究，共1 007 例患者，其中試驗組521例、對照組486例，納入研究的基本特征表見表1。

圖1 納入文獻篩選流程圖

2.文獻質量評價（圖2、圖3）

圖2 14篇納入研究文獻風險偏倚圖

按Cochrane 的評價標準對納入研究文獻進行質量評價，結果：（1）14 篇對照研究中11 篇［12-15，17-21，24-25］為隨機對照試驗，3 篇［16，22-23］為對照試驗；（2）2 篇［12-13］使用了盲法，12 篇［14-25］未說明盲法使用情況；（3）其他偏倚來源均不清楚。

3.meta分析

3.1.有效率（圖4）本次meta 分析納入9個 研究［15-18，20-24］，共659 例患者，試驗組335 例、對照組324 例。各研究間無明顯統(tǒng)計異質性（P=0.94，I2=0%），故選用固定效應模型合并結果。meta 分析結果顯示，試驗組有效率高于對照組［OR=5.68，95%CI（3.33～9.67），P＜0.000 01］，提示他克莫司治療重癥肌無力具有更好的療效。

圖4 他克莫司治療重癥肌無力患者有效率的meta分析森林圖

3.2.ADL 評分（圖5）本 次meta 分析納入3 個 研究［15，18，24］，共159 例患者，試驗組130 例、對照組129 例。各研究間無明顯統(tǒng)計異質性（P=0.66，I2=0%），故選用固定效應模型合并結果。meta 分析結果顯示，試驗組ADL 評分高于對照組［SMD=1.37，95%CI（1.10～1.64），P＜0.000 01］，提示他克莫司可以更好地提高重癥肌無力患者日常生活質量。

圖5 他克莫司治療重癥肌無力患者日常生活活動能力（ADL）評分的meta分析森林圖

3.3.QMG 評分 本次meta 分析納入7 個研究［12-14，16，18，24-25］，共487例患者，試驗組260例、對照組227 例。各研究間存在異質性（P=0.000 3，I2=76%），故選用隨機效應模型合并結果。meta 分析結果顯示，試驗組QMG評分低于對照組［SMD=-0.47，95%CI（-0.86～-0.09），P=0.02］（圖6）。根據是否聯(lián)合治療，亞組分析的結果顯示異質性無明顯改變（P=0.000 3，I2=76%）（圖7），通過敏感性分析剔除權重最大［24］或最小［14］的研究后顯示異質性未發(fā)生明顯改變（P=0.001，I2=75%；P=0.000 5，I2=78%），說明結果穩(wěn)定，即他克莫司可以更好地緩解重癥肌無力癥狀。

圖6 他克莫司治療重癥肌無力患者重癥肌無力定量評分表（QMG）評分的meta分析森林圖

圖7 他克莫司治療重癥肌無力患者重癥肌無力定量評分表（QMG）評分的亞組分析森林圖

3.4.Busch 評 分（圖8）本 次meta 分析納入2 個 研究［18，24］，共174例患者，試驗組87例、對照組87例。將Busch評分分為6 個指標做meta 分析，其中角色功能、體力功能、認知功能、6個生命力無明顯統(tǒng)計異質性（P=0.97，I2=0%；P=0.81，I2=0%；P=0.65，I2=0%；P=0.97，I2=0%），故選用固定效應模型合并結果，社會功能和情感功能存在明顯統(tǒng)計異質性（P=0.06，I2=71%；P=0.05，I2=75%），故選用隨機效應模型合并結果。meta 分析結果顯示，試驗組Busch 評分的6個指標均低于對照組［SMD=-1.17，95%CI（-1.50～-0.85），P＜0.000 01；SMD=-1.72，95%CI（-2.07～-1.37），P＜0.000 01；SMD=-0.69，95%CI（-1.00～-0.39），P＜0.000 01；SMD=-1.15，95%CI（-1.47～-0.83），P＜0.000 01；SMD=-1.98，95%CI（-2.67～-1.29），P＜0.000 01；SMD=-1.14，95%CI（-1.78～-0.49），P=0.000 5］，提示他克莫司可以更好地改善重癥肌無力患者生存質量。

圖8 他克莫司治療重癥肌無力患者Busch評分的meta分析森林圖。A為角色功能，B為體力功能，C為認知功能，D為6個生命力，E為社會功能，F為情感功能

3.5.MMT 評 分（圖9）本次meta 分析納入2 個 研究［12，19］，共158 例患者，試驗組82 例、對照組76 例。研究間存在明顯統(tǒng)計異質性（P=0.08，I2=68%），故選用隨機效應模型合并結果。meta 分析結果顯示，試驗組MMT 評分低于對照組［SMD=-2.09，95%CI（-2.80～-1.39），P＜0.000 01］，提示他克莫司可更好地改善重癥肌無力患者肌肉力量。

圖9 他克莫司治療重癥肌無力患者徒手肌力檢查（MMT）評分的meta分析森林圖

3.6.許氏絕對評分（圖10）本次meta 分析納入2 個研究［15，25］，共161 例患者，試驗組89 例、對照組72 例。研究間存在明顯統(tǒng)計異質性（P=0.09，I2=64%），故選用隨機效應模型合并結果。meta 分析結果顯示，試驗組和對照組間差異無統(tǒng)計學意義［SMD=-0.34，95%CI（-0.87～0.19），P=0.21］，提示他克莫司改善重癥肌無力癥狀與常規(guī)治療效果相當。

圖10 他克莫司治療重癥肌無力患者許氏絕對評分的meta分析森林圖

3.7.不良反應發(fā)生率（圖11）本次meta 分析納入4 個研究［15，18，20，24］，共316 例患者，試驗組159 例、對照組157 例。各研究間無明顯統(tǒng)計異質性（P=0.92，I2=0%），故選用固定效應模型合并結果。meta 分析結果顯示，試驗組和對照組間不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義［OR=0.93，95%CI（0.48～1.80），P=0.83］，提示他克莫司安全性較好。

圖11 他克莫司治療重癥肌無力患者不良反應的meta分析森林圖

4.發(fā)表偏倚（圖12）

圖12 9篇納入研究發(fā)表偏倚的漏斗圖

本次meta 分析納入9 個臨床研究［15-18，20-24］，有效率顯示研究分布在漏斗圖兩側，但圖形不完全對稱，提示納入研究存在發(fā)表偏倚的可能性，這可能與納入的研究質量偏低、樣本量偏少等有關。

討論

近十年來，我國在重癥肌無力研究方面取得了很大進步，診斷水平不斷提高，可供患者選擇的治療手段也越來越多，為進一步控制疾病、降低危象的發(fā)生提供了可能。但由于皮質類固醇仍是重癥肌無力長期維持治療的一線藥物，較高劑量和長期使用會增加高血壓、糖耐量受損和骨質疏松癥的風險［26-27］。在重癥肌無力的治療和管理中，減少或避免使用皮質類固醇，以降低心血管事件和腦卒中引起的病死率是我們需要努力的方向。目前，針對重癥肌無力的臨床試驗都在積極探索如何在減少皮質類固醇使用的同時，維持有效治療［27-29］。他克莫司是一種大環(huán)內酯類免疫抑制劑，最初被批準用于器官移植的治療，現在已越來越多地應用于許多自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕性關節(jié)炎等［29］。早在2002 年，Yoshikawa 等［28］以病例報道的形式報道了他克莫司治療重癥肌無力患者的有效率。隨后，Zhou 等［12］和Yoshikawa 等［13］發(fā)表的2項隨機對照雙盲試驗進一步證實他克莫司治療重癥肌無力相對于安慰劑的優(yōu)越性。然而，由于隨訪時間短、納入患者數量較少，限制了其在臨床上的應用。因此，通過meta 分析他克莫司治療重癥肌無力的療效及安全性，為臨床上他克莫司的使用提供循證醫(yī)學證據。

本研究共納入14 篇文獻，針對他克莫司治療重癥肌無力的QMG 評分、ADL 評分、Busch 生存質量量表評分、MMT評分、許氏絕對評分量表評分、有效率、不良反應率7 個指標進行評價，囊括了臨床療效、生存質量以及藥物不良反應等不同維度的指標。本meta 分析結果顯示，他克莫司有效率明顯高于對照組，說明他克莫司在治療重癥肌無力方面療效確切；他克莫司治療后ADL 評分明顯升高，QMG 評分以及Busch評分均明顯降低，說明他克莫司可以有效減輕重癥肌無力嚴重程度，提高重癥肌無力患者日常生活能力以及生存質量；分析MMT 評分、許氏絕對評分顯示，他克莫司可以更好地改善重癥肌無力患者的肌肉力量，雖然與對照組在許氏絕對評分之間無明顯差異，但也進一步說明他克莫司改善重癥肌無力癥狀與常規(guī)治療效果相當。14篇文獻中僅有4 篇分析了不良反應發(fā)生率，他克莫司和常規(guī)治療間不良反應發(fā)生率無明顯差異，但整體不良反應發(fā)生率低于常規(guī)治療（12.6%比13.4%），即他克莫司具有較好的安全性。值得注意的是，所納入的研究均未對糖皮質激素的使用量進行分析，他克莫司的使用是否能降低患者對糖皮質激素的依賴性還需要進一步研究分析。此外，本次meta 分析所納入的研究使用他克莫司的劑量均為3 mg/d，尚未對他克莫司有效劑量或濃度進行分析，后續(xù)針對他克莫司治療重癥肌無力有效劑量的研究還需要進一步探討。

本研究仍存在一些不足之處：（1）所納入14 篇文獻僅有2 項研究采用了盲法，對于樣本量估算、病例脫落以及隨訪情況，大部分研究均未進行具體說明，導致整體研究質量偏低；（2）本次meta分析結果中QMG評分、Busch評分-社會功能以及情感功能的異質性較高（I2≥50%），針對這些指標進行敏感性分析后，其異質性仍未發(fā)生改變，說明結果具有穩(wěn)定性，這也說明其異質性來源可能與納入的人群或研究質量等因素相關；（3）對于個別指標納入的研究文獻有限，仍需要更多高質量研究驗證。

綜上所述，他克莫司能更好地改善重癥肌無力患者的嚴重程度，并提高患者生存質量，具有較好的安全性。但受納入研究文獻質量限制，仍需要大樣本、多中心、高質量的隨機對照試驗以證實臨床療效及安全性。

作者貢獻聲明李真真、劉文山：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數據，分析/解釋數據，文章撰寫，統(tǒng)計分析，獲取研究經費，行政、技術或材料支持，指導，支持性貢獻；張成娟：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數據，分析/解釋數據，文章撰寫，統(tǒng)計分析，行政、技術或材料支持，支持性貢獻；郝慧慧：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數據，分析/解釋數據，文章撰寫，統(tǒng)計分析，獲取研究經費，行政、技術或材料支持；丁傳華：醞釀和設計試驗，實施研究，對文章的知識性內容作批評性審閱，統(tǒng)計分析，獲取研究經費，行政、技術或材料支持，指導，支持性貢獻