超聲引導下局部綜合介入療法治療大肝癌患者的效果

馮南凱

南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院，南陽 473000

原發性肝癌（hepatic cell carcinoma，HCC）為我國常見惡性腫瘤之一。相關數據顯示，其發病率在所有惡性腫瘤中居第4位，病死率居第2位［1］。手術是目前治療HCC 的首選方法，通過肝切除或肝移植可有效延長患者生存周期，但對于部分無法實施肝切除或移植的HCC 患者來說，肝動脈栓塞化療術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）或更具臨床優勢［2］。研究表明，TACE 為目前治療HCC的常見局部介入治療方法之一，該療法治療病灶不足5 cm 的小肝癌患者的效果與根治性手術相當［3］。但是，單純應用TACE 治療病灶≥5 cm 的大肝癌患者的效果并不理想［4］。除TACE 外，局部瘤內注射無水乙醇（percutaneous ethanol injection，PEI）、射頻消融（radio frequency ablation，RFA）也是治療HCC 的常見介入手段。研究表明，化療藥物對HCC患者的肝功能損傷較大，通過向瘤內多點注射大劑量無水乙醇能一定程度上保護肝功能［5］。另有研究指出，RFA 為一種簡單易行的介入治療方法，此療法無肝損傷風險，但單次消融范圍有限，容易出現漏空［6］。本研究通過對大肝癌患者實施含PEI、RFA、TACE在內的局部綜合介入療法治療后獲得滿意效果，現將研究情況報道如下。

資料與方法

1.一般資料

選取南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院2020 年10 月至2022 年3 月收治的95 例大肝癌患者進行前瞻性研究。結合治療指征，將入組患者分為常規組（45 例）和試驗組（50 例）。常規組男25 例，女20 例，年齡48～72（60.44±5.23）歲，病灶直徑5～8（6.52±1.36）cm，肝癌病程3～6（4.52±1.33）年；Child-Pugh 肝功能分級［7］：B 級23 例，C 級22 例。試驗組男30 例，女20 例，年 齡50～70（61.32±5.17）歲，病灶直徑6～7（6.55±1.25）cm，肝癌病程4～5（4.56±1.28）年；Child-Pugh肝功能分級：B級25例，C級25例。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

本研究已獲得南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院醫學倫理委員會批準（Q9883）。

納入標準：⑴入組患者均符合HCC 的診斷要點［8］；⑵經影像學檢查確認病灶長徑≥5 cm，診斷為大肝癌；⑶符合TACE 治療指征［9］，且自愿接受相關治療；⑷經評估預計生存周期≥1年；⑸均知情同意且自愿參與本研究。

排除標準：⑴伴感染性疾病后免疫功能障礙者；⑵存在重要器官移植治療史者；⑶存在嚴重出血風險或凝血功能障礙者；⑷伴精神、認知障礙性疾病者。

2.方法

常規組僅實施TACE治療：選擇股動脈入路后實施腹腔動脈及肝總動脈造影以明確病灶位置、大小、數量及血供情況，明確供血動脈后行超選擇插管，然后采用20～40 mg 多柔比星（深圳萬樂藥業有限公司生產，國藥準字H44024359，規格10 mg）與5～20 ml 超液化碘油乳化劑（Laboratorie Guerbet 生產，國藥準字H20050307，規格5 ml）實施動脈栓塞，每次治療間隔4周，連續治療3次。

試驗組采用PEI、RFA 聯合TACE 的綜合介入療法治療。TACE 治療方案同常規組。PEI 及RFA 療法如下。⑴PEI（國藥集團國瑞藥業有限公司，H20220009，20 ml）：囑患者取仰臥位，經超聲引導定位腫瘤位置后應用規格為21G 的毫針實施穿刺，待穿刺針到達預定平面后經超聲確認腫瘤位置，并經針體向瘤體內多點緩慢注入無水乙醇，注射時需充分旋轉針體并觀察液體彌散情況，10～20 ml/次，每間隔1周用藥1次。⑵每次TACE 后1周采用射頻消融系統及規格為17G、長2 cm的電極針進行RFA治療，術前囑患者禁食6 h、禁水4 h，RFA 前0.5 h 經皮下注射10 mg 嗎啡注射液（東北制藥集團沈陽第一制藥有限公公司生產，國藥準字H21021995，規格0.5 ml∶5 mg）、10 mg 地西泮注射液（河南科倫藥業有限公司生產，國藥準字H41021491，規 格2 ml∶10 mg）；經超聲引導下實施穿刺，觀察腫瘤分布位置、大小、數量，根據腫瘤分布情況進行常規消毒后，將電極針多點刺入腫瘤內部；電極針消融功率選擇100～120 W，消融范圍為腫瘤組織及周圍1.0 cm 肝臟正常組織，15 min/次；治療期間密切關注病灶消融情況，對于有遺漏的需及時進行補救治療，同時密切關注心電、基礎體征，并酌情予以吸氧。

3.觀察指標

⑴治療結束后，參考腫瘤療效評估標準［10］，應用腹部CT 探查靶病灶改善情況，以靶病灶最大直徑和為基數，若治療后直徑和較基線水平減小＞30%判定為完全緩解（complete response，CR），較基線水平減小≥20%～≤30%判定為部分緩解（partial response，PR），較治療前減小＜20%但病灶未生長判定為病情穩定（stable disease，SD），較治療前病灶再次生長則判定為疾病進展（progression disease，PD）；CR、PR 之和百分比記錄為病灶客觀緩解率（overall response rate，ORR）；CR、PR、SD 之和百分比記錄為疾病控制率（disease control rate，DCR）。⑵于治療開始前24 h 內、3 次TACE 后分別采集患者外周靜脈血作抗凝處理，后按轉速3 000 r/min、半徑10 cm 離心5 min 后，將血清樣本送入AU5800型全自動生化分析儀［美國，貝克曼庫爾特公司，國食藥監械（進）字2010 第2402510 號］中檢測并對比兩組患者肝功能指標變化情況，檢測指標包括丙氨酸氨基轉移酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（glutamic pyruvic transaminase，AST）、血清總膽紅素（Total bilirubin，TBil），檢測方法為酶聯免疫吸附試驗。⑶治療結束后，統計并對比兩組患者不良反應發生情況，并參考美國國家癌癥研究所常見不良事件評價標準［11］比較兩組患者不良反應分級情況。⑷治療結束后隨訪患者1 年，于隨訪第3、6、12個月時分別統計并對比兩組生存率、疾病復發率。

4.統計學方法

數據均采用軟件SPSS 22.0 處理；計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料均符合正態分布，以（）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

1.兩組患者近期療效比較

試驗組ORR、DCR均高于常規組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組大肝癌患者近期療效比較[例（%）]

2.兩組患者肝功能比較

治療前，兩組患者肝功能指標比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，試驗組ALT、AST、TBil 水平均低于常規組，差異均有統計學意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 兩組大肝癌患者治療前后肝功能比較（）

表2 兩組大肝癌患者治療前后肝功能比較（）

注：常規組僅實施肝動脈化療栓塞術（TACE）治療，試驗組采用局部瘤內注射無水乙醇（PEI）、射頻消融（RFA）聯合TACE的綜合介入療法治療；ALT為谷丙轉氨酶，AST為谷草轉氨酶，Tbil為總膽紅素。與治療前比較，aP＜0.05

3.兩組患者化療相關不良反應發生率比較

治療后，試驗組不良反應發生率為30.00%（15/50），略高于常規組的28.89%（13/45），差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組大肝癌患者不良反應發生率比較[例（%）]

4.兩組患者預后情況比較

試驗組隨訪第3、6、12 個月生存率均高于常規組，復發率均低于常規組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組大肝癌患者預后情況比較[例（%）]

討論

目前，針對HCC患者，臨床多以肝切除或肝移植等手術為首選治療方案。HCC 起病隱匿且病情發展較快，多數患者就診時已錯失最佳手術時機［12］。TACE為目前治療中期、晚期HCC 的重要手段，可通過介入性栓塞技術有效阻斷腫瘤細胞主要供血動脈，抑制腫瘤組織進一步增殖或轉移［13］。對于部分病灶長徑≥5 cm的大肝癌患者而言，因其肝臟組織內含有多條血供通路，TACE 難以完全抑制腫瘤細胞增殖，單獨實施TACE介入治療的效果并不理想，部分患者可因治療不徹底而存在較高病情復發風險［14］。PEI 及RFA 治療小肝癌患者的效果與手術切除效果相當，能有效延長患者生存周期并改善患者預后［15］。

本研究結果顯示，試驗組經PEI+RFA+TACE 的綜合介入治療后，近期ORR、DCR 較單獨接受TACE 治療的常規組高，提示上述綜合介入療法能有效增加患者臨床獲益。TACE 能有效抑制HCC 患者的腫瘤生長，對降低患者病死風險有一定意義，但TACE中所用化療藥物具有一定毒性作用，可對患者肝功能造成一定損傷［16］。無水乙醇能通過自身凝固作用促使腫瘤組織缺血壞死，可通過蛋白變性效應而促使腫瘤細胞凋亡，向瘤體內局部多點注射無水乙醇并產生彌散作用時，可大范圍破壞腫瘤細胞的纖維組織，且經TACE 阻斷腫瘤細胞血供后聯合應用PEI 亦可一定程度上減少乙醇擴散至微循環后引發的不良反應［17］。曹萬弘［18］研究指出，PEI能產生一定肝功能保護作用；該研究中，甲組治療后TBil、AST、ALT 水平均低于乙組。本研究中，試驗組經PEI+RFA+TACE 的綜合介入療法治療后，ALT、AST、TBil 水平均低于常規組。RFA 操作簡便、定位準確，可通過高溫作用直接滅活腫瘤細胞，是治療各類無法切除HCC 的重要手段，且RFA 無肝損傷風險［19］。腫瘤病灶為一種三維立體結構，經超聲引導下穿刺、定位均是基于二維平面實施的，經超聲引導下的RFA 難以實現各消融區的有效重疊，且單次消融范圍存在一定局限性［20］。楊明［21］研究指出，TACE+RFA 治療HCC 患者能有效提升其生存率并延長生存周期，且安全性較高。本研究中，試驗組治療后相關病例反應發生率與常規組差異均無統計學意義（均P＞0.05），與上述學者研究結果一致。這提示RFA+TACE 的綜合介入療法治療大肝癌患者的安全性較高。本研究結果顯示，試驗組隨訪期間生存率均高于常規組，病情復發率均低于常規組，提示此綜合介入療法能通過增強抗腫瘤效果、減輕肝損傷、降低不良反應發生風險而有效改善大肝癌患者預后。

綜上所述，局部注射PEI+RFA+TACE 能增強大肝癌患者的治療效果，可在不明顯影響患者肝功能或增加不良反應發生風險的同時，有效提升患者遠期生存率、降低疾病復發率。

利益沖突作者聲明不存在利益沖突