小劑量地塞米松輔助TACE治療原發性肝癌患者的臨床效果

宋凌梓 范小斌

南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院介入手術部，南陽 473000

原發性肝癌（hepatic cell carcinoma，HCC）為我國常見惡性腫瘤之一。相關數據顯示，其發病率在所有惡性腫瘤中居第4位，病死率居第2位［1］。手術是目前治療HCC 的首選方法，通過肝切除或肝移植可有效延長患者生存周期，但對于部分無法實施肝切除或移植的HCC 患者來說，肝動脈栓塞化療術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）具有一定臨床優勢，其通過阻斷腫瘤供血動脈并進行化療可一定程度上增加患者臨床獲益［2］。實踐表明，絕大部分患者行TACE 治療后可因介入操作及藥物毒性作用影響而發生不同程度肝功能損傷，在TACE術后予以積極護肝治療至關重要［3］。此前臨床會在TACE 術后應用異甘草酸類藥及谷胱甘肽對HCC 患者進行護肝治療，上述藥物可直接作用于肝臟細胞而產生一定護肝效果［4］。有研究指出，TACE術后患者肝功能異常與介入栓塞后引起的血管內皮功能受損及其誘發的氧化應激反應、炎癥反應等密切相關［5］。有學者認為，在TACE應用適量地塞米松等糖皮質激素治療或可產生更加理想的護肝效果［6］。據此，本研究旨在分析小劑量地塞米松輔助TACE治療HCC患者的臨床效果。

資料與方法

1.一般資料

選取南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院2021年1月至2023 年3 月收治的116 例HCC 患者進行隨機對照試驗，采用隨機數字表法將入組患者分為常規組和聯合組，各58 例。常規組男30 例，女28 例，年齡52～78（65.33±5.27）歲，HCC 病程1～4（2.52±0.31）年；Child-Pugh 肝功能分級［7］：B 級35 例，C 級23 例。聯合組男33 例，女25 例，年齡50～80（65.25±5.33）歲，HCC 病程2～3（2.55±0.28）年；Child-Pugh 肝功能分級：B 級38 例，C 級20 例。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

本研究已獲得南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院醫學倫理委員會批準（R738292）。

納入標準：⑴入組患者均符合HCC 診斷要點［8］；⑵符合TACE 治療指征［9］且自愿接受相關治療；⑶經評估預計生存周期≥1年；⑷均知情、同意且自愿參與研究。

排除標準：⑴伴感染性疾病后免疫功能障礙者；⑵存在重要器官移植治療史者；⑶存在嚴重出血風險或凝血功能障礙者；⑷伴精神、認知障礙性疾病者。

2.方法

常規組采用常規護肝治療配合TACE。⑴TACE：選擇股動脈入路后實施腹腔動脈及肝總動脈造影以明確病灶位置、大小、數量及血供情況，明確供血動脈后行超選擇插管，后采用20～40 mg 多柔比星（深圳萬樂藥業有限公司生產，國藥準字H44024359，規格10 mg）與5.0～20.0 ml 超液化碘油乳化劑（Laboratorie Guerbet 生產，注冊證號H20050307，規格5.0 ml）實施動脈栓塞。⑵TACE 術后口服還原型谷胱甘肽片（重慶藥友制藥，國藥準字H20050667，規格100 mg）進行護肝治療，400 mg/次，3 次/d；同時取200 mg 異甘草酸鎂注射液（正大天晴藥業集團股份有限公司生產，國藥準字H20051942，規格10.0 ml∶50 mg）加入至500 ml 濃度為5%的葡萄糖溶液中充分稀釋經靜脈緩慢滴注，1 次/d，持續治療5 d。

聯合組采用小劑量地塞米松配合TACE。TACE治療方法同常規組。本組于術后經靜脈滴注地塞米松注射液（國藥集團容生制藥有限公司生產，國藥準字H41020035，規格1.0 ml∶2 mg）配合治療，單次取2.5 ml 加入至250.0 ml 濃度為5%的葡萄糖溶液中充分稀釋后經靜脈緩慢滴注，1次/d，持續治療5 d。

3.觀察指標

⑴于護肝治療前24 h、護肝治療5 d 后分別采集患者外周靜脈血作抗凝處理，3 000 r/min、半徑10 cm 離心5 min 后將血清樣本送入AU5800 型全自動生化分析儀［美國，貝克曼庫爾特公司，國食藥監械（進）字2010第2402510號］中檢測并對比兩組患者炎癥因子、血管內皮細胞功能；炎癥因子包括白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），檢測方法為酶聯免疫吸附試驗；血管內皮細胞功能指標包括6-酮-前列腺素1α（6-kelo-prototype graphic framework1α，6-kelo-PGF1α）、內皮素-1（endothelin-1，ET-1）、一氧化氮（nitric oxide，NO），檢測方法同上。⑵于護肝治療前24 h、護肝治療3 d 后、護肝治療5 d 后分別檢測并對比兩組患者肝功能指標，檢測樣本、設備、方法同上，檢測指標包括丙氨酸氨基轉移酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，AST）等。⑶于治療結束后統計對比兩組患者TACE 相關并發癥發生情況以及藥物不良反應發生情況。

4.統計學方法

數據均采用軟件SPSS 22.0 處理；計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料均符合正態分布，以（）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

1.兩組患者炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者炎癥因子水平差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療5 d 后，聯合組IL-1、IL-6、TNF-α 水平均低于常規組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組原發性肝癌患者治療前、治療5 d后炎癥因子水平比較（）

表1 兩組原發性肝癌患者治療前、治療5 d后炎癥因子水平比較（）

注：常規組采用常規護肝治療配合TACE，聯合組采用小劑量地塞米松配合TACE；TACE 為肝動脈栓塞化療術，IL-1 為白細胞介素-1，IL-6為白細胞介素-6，TNF-α為腫瘤壞死因子α；與治療前比較，aP＜0.05

2.兩組患者血管內皮細胞功能比較

治療前，兩組患者血管內皮細胞功能指標水平差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療5 d 后，聯合組6-kelo-PGF 1α 水平高于常規組，ET-1、NO 水平均低于常規組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組原發性肝癌患者治療前、治療5 d后血管內皮細胞功能比較（）

表2 兩組原發性肝癌患者治療前、治療5 d后血管內皮細胞功能比較（）

注：常規組采用常規護肝治療配合TACE，聯合組采用小劑量地塞米松配合TACE；TACE 為肝動脈栓塞化療術，6-kelo-PGF1α 為6-酮-前列腺素1α，ET-1為內皮素-1，NO為一氧化氮。與治療前比較，aP＜0.05

3.兩組患者肝功能比較

治療前，兩組患者肝功能差異均無統計學意義（均P＞0.05）；聯合組治療3、5 d后ALT、AST水平均低于常規組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組原發性肝癌患者治療前和治療3、5 d后肝功能比較（U/L，）

表3 兩組原發性肝癌患者治療前和治療3、5 d后肝功能比較（U/L，）

注：常規組采用常規護肝治療配合TACE，聯合組采用小劑量地塞米松配合TACE；TACE為肝動脈栓塞化療術，ALT為谷丙轉氨酶，AST為谷草轉氨酶；與治療前比較，aP＜0.05

4.兩組患者TACE相關并發癥發生率比較

聯合組TACE相關并發癥發生率低于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組原發性肝癌患者TACE相關并發癥發生率比較[例（%）]

5.兩組患者藥物不良反應發生率比較

聯合組藥物不良反應發生率低于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組原發性肝癌患者藥物不良反應發生率比較[例（%）]

討論

HCC發病多與患者自身不良飲食習慣、過量飲酒、病毒性肝炎感染等因素相關。針對此類患者，臨床多以肝切除或肝移植術等手術為首選治療方案。HCC起病隱匿且病情發展較快，多數患者就診時已錯失最佳手術時機［10］。TACE為目前治療中期、晚期HCC的重要手段，可通過介入性栓塞技術有效阻斷腫瘤細胞主要供血動脈，并抑制腫瘤組織進一步增殖或轉移［11］。有研究指出，TACE可在滅活腫瘤組織時損傷癌旁正常組織，隨著血流供應阻斷后，患者體內化療藥物毒性會集中作用于肝臟組織并導致肝功能障礙［12］；若未及時進行干預或進一步引發肝功能衰竭，在行TACE后實施積極護肝治療是改善患者預后的重要手段［13］。此前臨床常用的谷胱甘肽可通過水解為氨基酸后輔助肝細胞DNA合成，對促進肝細胞再生并促進肝功能恢復均有重要意義［14］。

有研究指出，TACE術后肝功能損傷的原因多與介入栓塞后引發的血管內皮損傷及其誘發的炎癥反應密切相關，單純應用上述藥物治療的效果并不理想［15］。地塞米松為一種臨床常見的糖皮質激素，具有抗氧化損傷及抗炎效果，可通過對IL等炎性介質及溶酶體酶產生抑制作用而避免大量炎性物質合成及釋放，對抑制多種炎癥細胞、巨噬細胞并緩解機體炎癥反應有積極作用［16］。本研究結果顯示，聯合組應用小劑量地塞米松對HCC 患者術后進行護肝治療后，該組患者IL-1、IL-6、TNF-α水平均低于常規組。地塞米松能通過抗氧化機制而有效維持溶酶體膜穩定性，對抑制肝細胞壞死及炎性遞質釋放均有積極意義，同時還可有效減輕由炎癥反應引起的血管內皮損傷，加快毛細血管內膽汁的排泄［17］。NO 為一種血管內皮細胞舒張因子，可有效反映血管內皮功能；ET-1 也被證實在血管穩態中具有關鍵作用［18］。當血管內皮細胞及下層組織損傷時，血清6-kelo-PGF1α 也會因合成酶含量減少而呈低水平表達［19］。本研究中，聯合組治療后6-kelo-PGF1α 水平高于常規組，ET-1、NO 水平均低于常規組，提示地塞米松在緩解血管內皮細胞功能損傷方面也有一定臨床優勢。曾筱怡等［20］研究指出，地塞米松能有效抑制TACE 術后患者肝功能損傷，其作用機制考慮與減輕機體炎癥反應相關；該研究結果顯示，經小劑量地塞米松輔助治療后，觀察組AST、ALT 水平均低于對照組。本研究中，聯合組治療3、5 d 后AST、ALT 水平均低于常規組，與上述學者研究結果一致。隨肝功能損傷程度緩解，HCC 患者經TACE 治療后，相關并發癥發生風險也能顯著降低。本研究中，聯合組治療后藥物不良反應發生率低于常規組，提示地塞米松用藥安全性較高，考慮與其實際用藥劑量、消除半衰期短、代謝率高等自身藥代動力學特征相關。

綜上所述，小劑量地塞米松能有效抑制TACE術后患者炎癥反應及血管內皮損傷，對減輕HCC 術后患者肝功能損傷、降低TACE相關并發癥及藥物不良反應發生風險均有積極意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明宋凌梓：采集數據，起草文章，統計分析；范小斌：支持性貢獻