枸櫞酸咖啡因高維持劑量對改善早產兒呼吸暫停通氣治療的影響研究

何青 田靜

南陽市中心醫院新生兒科，南陽 473000

早產兒呼吸暫停（apnea of prematurity，AOP）為一種新生兒常見危重癥，一般是由于呼吸中樞神經及呼吸系統發育不成熟或自身多種病理狀態所致，此類患兒多以呼吸功能不穩定、呼吸暫停為主要臨床特征，若未及時予以積極干預，隨病情進展，患兒還可出現低氧血癥、器官灌注不足及遠期神經發育異常［1-2］。針對AOP 患兒，臨床多會在明確病因基礎上實施對癥支持以糾正貧血、低血糖等相關癥狀，除此之外，對于癥狀發作較頻繁者還應酌情實施機械通氣進行供氧［3］。枸櫞酸咖啡因為一種常用于治療呼吸暫停的甲基黃嘌呤藥，其應用效果已得到相關研究證實［4］。但與成年人相比，AOP 患兒呼吸系統尚未發育成熟，機體耐受性、代謝功能相對較差［5］。枸櫞酸咖啡因的療效與用藥劑量呈線性關聯，但其半衰期較長，為最大限度降低AOP患兒治療期間的藥物毒副反應，應對其用藥劑量進行嚴格把控［6］。本研究旨在分析高劑量枸櫞酸咖啡因輔助機械通氣治療AOP的效果及安全性。

資料與方法

1.一般資料

選取2020年6月至2023年3月南陽市中心醫院收治的123 例AOP 患兒進行隨機對照試驗，采用隨機數字表法對入組患兒進行分組，分別列為常規組（61 例）和高劑量組（62 例）。常規組中男31 例，女30 例，胎齡28～32（30.44±5.17）周，出生時體質量1 000～1 500（1 252.45±100.76）g，AOP 發病日齡1～4（2.52±0.31）d；高劑量組中男33 例，女29 例，胎齡29～31（30.25±5.33）周，出生時體質量1 100～1 400（1 304.36±100.85）g，AOP 發病日齡2～3（2.57±0.26）d，兩組患兒一般資料差異均無統計學意義（均P＞0.05）。⑴納入標準：入組患兒均為孕周＜35 周早產兒；符合AOP 診斷要點［7］；每次呼吸暫停持續時間＞20 s，每日發作頻率＞3 次；家屬均知情、同意且自愿參與研究。⑵排除標準：伴其他病理性肺部通氣功能或呼吸功能障礙；伴先天性呼吸道結構畸形；有其他遺傳性疾病；意識昏迷。

本次研究已獲得南陽市中心醫院醫學倫理委員會批準（Q281821）。

2.方法

兩組患兒均接受持續氣道正壓通氣治療，具體治療參數如下：呼氣末正壓設置為4～6 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），呼氣流量設置為4～6 L/min，依據血氧飽和度變化情況酌情調整吸入氧濃度，治療期間吸入氧濃度需始終維持在40%以下，血氧飽和度需始終維持在90%～94%。常規組予以常規劑量枸櫞酸咖啡因輔助通氣治療，于每次通氣治療前囑患兒取俯臥位，經清理口咽分泌物確保呼吸道通暢后，按20 mg/kg 劑量予以靜脈滴注枸櫞酸咖啡因（山西國潤制藥有限公司，H20183092，1 ml∶20 mg，），持續給藥30 min，首次給藥24 h 后按5 mg/kg 維持劑量經靜脈滴注本品，持續滴注30 min，1 次/d。高劑量組按20 mg/kg 劑量予以靜脈滴注枸櫞酸咖啡因，持續給藥30 min；首次給藥24 h 后按10 mg/kg 維持劑量經靜脈滴注本品，持續滴注30 min，1 次/d。待兩組患兒呼吸暫停癥狀消失持續1 周時停止用藥。

3.觀察指標

⑴治療期間記錄并對比兩組患兒的通氣時間、用氧時間、重癥監護病房（ICU）停留時間及住院時間。⑵于治療開始后24 h、48 h、72 h 分別記錄并對比兩組患兒的呼吸暫停發作頻率。⑶于治療開始前24 h 內、治療結束撤除通氣裝置后根據新生兒自然的呼吸來測定容積曲線，以容積描記法觀察并對比兩組患兒的潮氣量、達峰時間比、達峰容積比等肺功能指標，達峰時間比為呼氣峰值流速時間與呼氣時間之比，達峰容積比為呼氣流速峰值與每分鐘靜息通氣量之比［8］；撤機指征：當患兒有足夠自主呼吸以維持正常潮氣量，且監護設備顯示心率、血壓、呼吸頻率及血氧飽和度在正常控制范圍，吸氧濃度＜30%且循環穩定，膚色正常時可考慮撤機［9］。⑷統計并對比兩組患兒不良事件發生情況，主要包括喂養不耐受、支氣管肺發育不良、宮外生長遲緩3種，若每日嘔吐頻率≥3次、奶量減少持續時間≥3 d、胃潴留量為當日喂養量的30%以上，即可判定為喂養不耐受［10］；若接受任何形式氧依賴治療持續時間≥28 d，判定為支氣管肺發育不良［11］；若出院當日體質量＜糾正胎齡體質量×10%，則判定為宮外生長遲緩［12］。

4.統計學方法

數據均采用軟件SPSS 22.0 處理，計數資料用率（%）表示，采用χ2檢驗，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

1.兩組患兒治療情況比較

在不同治療方案下，高劑量組患兒的通氣時間、用氧時間、ICU 停留時間、住院時間均低于常規組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組AOP患兒治療情況比較（d，）

注：常規組予以5 mg/kg 枸櫞酸咖啡因輔助通氣治療，高劑量組予以10 mg/kg 枸櫞酸咖啡因維持劑量輔助通氣治療；AOP 為早產兒呼吸暫停，ICU為重癥監護病房

2.兩組患兒呼吸暫停癥狀改善情況比較

治療前，兩組患兒的呼吸暫停發作頻率差異無統計學意義（P＞0.05）；在不同治療方案下，高劑量組治療24 h、48 h、72 h 的呼吸暫停發作頻率均低于常規組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組AOP患兒呼吸暫停癥狀改善情況比較（次，）

表2 兩組AOP患兒呼吸暫停癥狀改善情況比較（次，）

注：常規組予以5 mg/kg枸櫞酸咖啡因輔助通氣治療，高劑量組予以10 mg/kg枸櫞酸咖啡因維持劑量輔助通氣治療；AOP為早產兒呼吸暫停；與同組治療前比較，aP＜0.05

3.兩組患兒肺功能比較

治療前，兩組患兒的肺功能差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，高劑量組的潮氣量、達峰時間比、達峰容積比均高于常規組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組AOP患兒肺功能比較（）

表3 兩組AOP患兒肺功能比較（）

注：常規組予以5 mg/kg枸櫞酸咖啡因輔助通氣治療，高劑量組予以10 mg/kg枸櫞酸咖啡因維持劑量輔助通氣治療；AOP為早產兒呼吸暫停；與同組治療前比較，aP＜0.05

4.兩組患兒不良事件發生率比較

在不同治療方案下，高劑量組的不良事件發生率低于常規組［8.06%（5/62）比6.56%（4/61）］，差異無統計學意義（χ2=0.193，P=0.661），見表4。

表4 兩組AOP患兒不良事件發生情況比較[例（%）]

討論

與正常新生兒相比，早產兒機體各項器官組織均未發育完全，加之自身免疫力低下，早產兒娩出后發生多種不良癥狀及預后的風險均較高。AOP則是由于早產兒呼吸系統發育不全、呼吸中樞神經功能異常而引發的常見呼吸疾病，此類患兒病情進展后可發生器官組織灌注不足或低氧血癥等嚴重癥狀，存在較高病死風險［13］。機械通氣為治療AOP的重要手段，不同通氣模式均可維持AOP 患兒的通氣指標及氧合功能穩定。但為有效縮短AOP 患兒通氣時間、避免患兒因機體不耐受發生多種不良癥狀，臨床常會應用相應藥物輔助治療［14］。枸櫞酸咖啡因為目前用于治療AOP的經典藥物，自1973 年進入臨床試驗以來，其治療效果已得到大量研究證實［15］。枸櫞酸咖啡因為一種甲基黃嘌呤藥，可通過增強呼吸道對于二氧化碳的敏感性而興奮呼吸中樞神經，對解除AOP患兒呼吸抑制、促進呼吸暫停癥狀恢復均有重要意義［16］。

研究指出，枸櫞酸咖啡因的安全劑量范圍較氨茶堿更高，其藥物毒性低，可有效減少AOP 患兒發生相關不良反應［17］。但相關藥代動力學研究表明，枸櫞酸咖啡因的藥物半衰期較長，早產兒本身機體代謝能力較差，即便在安全劑量范圍內用藥，部分患兒仍可因咖啡因代謝緩慢而出現支氣管肺發育不良或喂養不耐受等不良反應［18］。合理控制枸櫞酸咖啡因的用藥劑量并密切監測血藥濃度是確保AOP患者治療安全性的重要手段［19］。本研究結果顯示，高劑量組治療后的通氣時間、用氧時間、ICU 停留時間、住院時間均低于常規組，提示在保持同樣初始用藥劑量基礎上，按10 mg/kg 高劑量枸櫞酸咖啡因維持治療能加快患兒康復進程，考慮與枸櫞酸咖啡因效果與劑量的線性遞增特征相關。汪瑜和楊冬［20］研究指出，高維持劑量的咖啡因可有效縮短AOP患兒的治療時間，高劑量組治療后的通氣時長、治療天數、住院時間均低于低劑量組；本研究結果與其一致。高維持劑量下的咖啡因對呼吸中樞神經產生的活化作用更強，對進一步促進患兒呼吸暫停癥狀改善并促進肺功能康復也有積極意義。本研究中，高劑量組患兒治療24 h、48 h、72 h的呼吸暫停發作頻率均低于常規組，對應的肺功能指標也優于常規組。咖啡因的作用機制與茶堿類似，除可有效解除呼吸抑制外，還可興奮中樞神經，在藥物安全劑量范圍內酌情增加維持劑量或可增加不良反應發生風險。但本研究結果顯示，兩組患兒治療后的不良事件發生率無明顯差異，提示高劑量咖啡因在增強治療效果的同時并未明顯增加不良反應發生風險，安全性較高。

綜上所述，高劑量枸櫞酸咖啡因輔助通氣治療AOP 的效果更佳、安全性高，值得進一步推廣。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明何青：研究設計與實施、數據采集與分析、文章撰寫；田靜：對文章的知識性內容作批評性審閱