微生態制劑聯合依達拉奉注射液對急性重癥胰腺炎的療效及腸道菌群、腸黏膜屏障功能改變

杜力巍,田笑笑

(河南科技大學第一附屬醫院 a.藥品調劑科;b.消化內科,河南 洛陽 471003)

重癥急性胰腺炎屬于常見急腹癥,病情兇險且進展快,可引發多器官功能障礙,導致患者死亡,需及時給予有效的干預措施以挽救患者生命[1]。目前,臨床上對此類患者主要采取常規胃腸減壓、抑制胰酶與胃酸分泌、早期補充液體量以及腸內營養支持等綜合治療方案進行干預,可有效控制病情、減輕癥狀。但在疾病發展進程中,患者腸黏膜結構完整性及屏障功能受到破壞,可增加腸黏膜通透性,引發腸道菌群失調與移位、腸道內內毒素轉移至腸道外,增加患者死亡風險[2]。此外,氧自由基亦參與了急性重癥胰腺炎的發生發展,可引發胰腺微循環障礙,促進炎癥細胞與介質激活而加重機體炎癥反應,導致胰腺外器官損傷[3]。因此,有效減輕腸黏膜屏障功能損傷、調整腸道菌群、清除氧自由基是阻止病情進展、促進重癥急性胰腺炎患者預后改善的重要環節。復方嗜酸乳桿菌片是一種復合益生菌制劑,可促進腸蠕動、降低腸道pH值、調節腸道菌群平衡[4]。依達拉奉是自由基清除劑,可抑制脂質過氧化,減輕氧化損傷。已有研究表明,依達拉奉對重癥急性胰腺炎大鼠腦損傷具有一定的保護作用[5]。此外,也有臨床試驗指出,將依達拉奉應用于重癥急性胰腺炎合并肺損傷患者可有效縮短病程,降低血清炎癥因子水平,減少并發癥發生及降低患者病死率[6-7];對重癥胰腺炎伴發急性腎損傷患者在常規治療基礎上加用依達拉奉注射液靜脈滴注,可有效抑制患者機體脂質過氧化反應與炎癥反應[8];在常規治療基礎上,對急性胰腺炎患者加用依達拉奉,可顯著提高臨床治療效果[9];在使用奧曲肽及常規胃腸減壓、抑酸等治療的基礎上,對急性胰腺炎患者加用依達拉奉治療,可提高總有效率,減輕患者炎癥損傷[10]。基于上述研究報道可知依達拉奉可用于治療急性胰腺炎患者。但復方嗜酸乳桿菌片聯合依達拉奉注射液對重癥急性胰腺炎腸道菌群、腸黏膜屏障功能的影響尚鮮有相關報道。鑒于此,本研究旨在通過分析復方嗜酸乳桿菌片聯合依達拉奉對重癥急性胰腺炎患者腸道菌群、腸黏膜屏障功能及預后的影響,為臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 一般資料

本研究經醫院倫理委員會審批(202001-003)后,選取2020年2月至2022年10月河南科技大學第一附屬醫院收治的172例重癥急性胰腺炎患者,利用隨機數字表分為甲組、乙組、丙組與丁組,各43例。納入標準:符合重癥急性胰腺炎診斷標準[11];入院時急性生理學與慢性健康狀況Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation,APACHE Ⅱ)評分[12]≥8分,Balthazar CT分級D、E級;年齡>18歲;發病后48 h內入院;無腸內營養禁忌;患者或家屬知情同意。排除標準:伴惡性腫瘤;心肝腎等器官嚴重疾病;伴其他胰腺疾病;血液系統、免疫系統疾病;伴急慢性胃炎、胃潰瘍、結腸炎、腸結核等胃腸道疾病;腦血管疾病;外傷或手術所致的胰腺炎;精神疾病;對藥物過敏;近1個月內有益生菌治療史。4組一般資料見表1,組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 4組一般資料比較

1.2 治療方法

1.2.1甲組

接受常規綜合治療。包括禁食水、液體復蘇、胃腸減壓、維持水電解質與酸堿平衡、抗感染、抑制胰酶與胃酸分泌、早期腸內營養支持(患者生命體征平穩后,入院48～72 h內,經X線或胃鏡輔助下置入鼻空腸營養管)、對癥支持治療等。療程為14 d。

1.2.2乙組

接受常規綜合治療與依達拉奉治療。其中常規綜合治療同甲組,另給予依達拉奉注射液(揚州制藥有限公司,國藥準字H20110007)30 mg加至100 mL 9 g·L-1氯化鈉注射液,靜脈滴注,每日2次,每次在30 min內滴完。療程為14 d。

1.2.3丙組

接受常規綜合治療(同甲組)與復方嗜酸乳桿菌片(通化金馬藥業集團股份有限公司,國藥準字H10940114)治療。復方嗜酸乳桿菌片每次0.5 g,每日3次,研磨后,采用20 mL溫水對其進行溶解,經鼻腸管注入(鼻空腸營養管建立時間同對照組:患者生命體征平穩后,入院48～72 h內)。療程為14 d。

1.2.4丁組

接受常規綜合治療與復方嗜酸乳桿菌片聯合依達拉奉治療,各具體治療方案分別同甲組、乙組、丙組。療程為14 d。

1.3 觀察指標

1.3.1腸道菌群

治療前、治療7 d后(腸內營養支持7 d后)、治療14 d后(腸內營養支持14 d后),收集患者新鮮糞便0.5 g放入無菌凍存管中,并放置在-80 ℃冰箱保存待檢。提取糞便樣本DNA,檢測其純度、濃度、完整性,采用16S rDNA V3-V4區進行PCR擴增,采用16S rDNA Miseq高通量測序。對原始數據進行整理分析,觀察雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬、腸桿菌屬、葡萄球菌屬、腸球菌屬相對豐度變化情況。

1.3.2腸黏膜屏障功能

治療前、治療7 d后、治療14 d后,采集患者空腹靜脈血4 mL,離心,分離血清,通過分光光度法檢測D-乳酸水平,以鱟試劑比濁法檢測內毒素水平,以酶學分光光度法測定二胺氧化酶(diamine oxidase,DAO)水平。

1.3.3住院時間、并發癥、患者病死率及治療前、治療7 d后、治療14 d后APACHE Ⅱ評分

記錄患者住院時間;隨訪3個月,統計患者并發癥發生情況(感染、多器官功能障礙綜合征、胰性腦病),并記錄兩組患者病死率。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 腸道菌群變化情況

治療7、14 d后,4組雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬相對豐度均較治療前升高(P<0.05),4組治療14 d后均較治療7 d后升高(P<0.05),丙組、丁組治療7、14 d后均高于甲組、乙組(P<0.05),丁組高于丙組(P<0.05);治療7、14 d后,4組腸桿菌屬、葡萄球菌屬、腸球菌屬相對豐度均較治療前降低(P<0.05),4組治療14 d后均較治療7 d后降低(P<0.05),丙組、丁組治療7、14 d后均低于甲組、乙組(P<0.05),丁組低于丙組(P<0.05)。見表2。

表2 4組腸道菌群變化比較

2.2 腸黏膜屏障功能

治療7、14 d后,4組D-乳酸、內毒素、DAO水平均較治療前降低(P<0.05),4組治療14 d后各指標均較治療7 d后降低(P<0.05);乙組、丙組、丁組治療7、14 d后各指標均低于甲組(P<0.05),乙組、丁組治療7、14 d后均低于丙組(P<0.05),丁組低于乙組(P<0.05)。見表3。

表3 4組腸黏膜屏障功能相關指標變化比較

2.3 住院時間、并發癥、病死率、APACHE Ⅱ評分

乙組、丙組、丁組住院時間均短于甲組(P<0.05),丁組住院時間短于乙組、丙組(P<0.05);丁組并發癥發生率、病死率低于甲組(P<0.05)。見表4。治療7、14 d后,4組APACHE Ⅱ評分均較治療前降低(P<0.05),4組治療14 d后均較治療7 d后降低(P<0.05),乙組、丙組、丁組治療7、14 d后均低于甲組(P<0.05),丁組低于乙組、丙組(P<0.05)。見表5。

表4 4組住院時間、并發癥、病死率比較

表5 4組APACHE Ⅱ評分比較分)

3 討論

重癥急性胰腺炎患者病情危急,病死率較高,相關研究報道,其病死率可達30%以上[13]。腸黏膜屏障功能損傷、腸道菌群紊亂等在該病的發展過程中發揮重要作用,可誘發胰周感染、腹腔感染等,并可引發多器官功能障礙綜合征,是患者死亡的主要原因[14-15]。Brubaker等[16]研究表明,腸道微生物組的變化與急性胰腺炎發病密切相關。Machado等[17]研究報道,腸道屏障功能障礙與老年急性胰腺炎患者病情嚴重程度增加有關。因此,積極調節腸道菌群平衡、改善腸黏膜屏障功能等對提高重癥急性胰腺炎患者臨床治療效果、降低死亡率具有重大意義。

本研究結果顯示,治療后,4組雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬相對豐度均升高,且以丁組為最高;另治療后,4組腸桿菌屬、葡萄球菌屬、腸球菌屬相對豐度及D-乳酸、內毒素、DAO水平均降低,且以丁組為最低。上述結果表明在常規綜合治療的基礎上接受復方嗜酸乳桿菌片能夠調節重癥急性胰腺炎患者機體腸道菌群、改善腸黏膜屏障功能,依達拉奉可改善腸黏膜屏障功能,二者聯合可增強對腸道菌群、腸黏膜屏障功能的改善作用。依達拉奉注射液能夠有效清除氧自由基,抑制脂質過氧化,進而可降低氧自由基誘發的炎癥反應,減輕其對胰腺組織及胰腺外器官的損害,減少D-乳酸、內毒素、DAO等釋放,發揮對腸黏膜屏障功能的保護作用[18-19]。朱曉敏[20]研究報道,依達拉奉具有降低急性胰腺炎患者內毒素、D-乳酸、DAO水平的作用。復方嗜酸乳桿菌片屬于微生態制劑,包含的4種菌粉成分能夠在腸道內定植,其主要成分嗜酸乳桿菌可分解糖類生成乳酸,調整腸道酸堿平衡,破壞致病菌生長環境,進而可抑制腸道病原菌生長[21];糞鏈球菌、枯草桿菌能夠促進腸道微生物的氨基酸、碳水化合物以及纖維素代謝等,可調節機體對物質的消化與吸收,進而增強腸內營養支持效果[22];同時該益生菌制劑可促進腸道有益菌生長,產生短鏈脂肪酸,調節腸道平衡,抵抗內毒素、炎癥等,改善腸道菌群紊亂,保護腸黏膜屏障功能。代宇等[23]研究表明,應用微生態制劑可促進重癥急性胰腺炎患者雙歧桿菌、乳桿菌計數升高,降低腸桿菌與腸球菌計數,調節患者腸道菌群微生態平衡。熊偉等[24]研究顯示,對急性胰腺炎患者使用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片聯合血必凈注射液治療,可促進血清內毒素、DAO水平降低,表明微生態制劑有助于改善急性胰腺炎患者腸黏膜屏障功能。Takauji等[25]研究報道,來自短乳桿菌的多磷酸鹽可通過調節腸道微生物群、增強腸道屏障完整性而減輕急性胰腺炎。因此,將復方嗜酸乳桿菌片與依達拉奉聯用,可發揮調整腸道菌群平衡及改善腸黏膜屏障功能的雙重作用,有利于提升整體治療效果。

此外,本研究結果顯示,丁組并發癥發生率、病死率較甲組低,住院時間較甲組、乙組、丙組短,治療后的APACHE Ⅱ評分較甲組、乙組、丙組低,表明采用復方嗜酸乳桿菌片聯合依達拉奉治療重癥急性胰腺炎可減少并發癥,降低病死率,縮短患者住院時間。有研究表明,對急性胰腺炎患者采用復方嗜酸乳桿菌片聯合烏司他丁治療,可縮短住院時間,提升治療效果[26],表明將微生態制劑與具有減輕氧化損傷作用的藥物聯合用于急性胰腺炎的治療中可獲得良好的臨床效果。

4 結論

復方嗜酸乳桿菌片與依達拉奉注射液聯合使用不僅能調整腸道菌群平衡,并能抑制氧化應激反應,加強對腸黏膜屏障功能的保護作用,二者聯合可增強對病情的控制,從而促進預后改善。本研究的創新之處在于將復方嗜酸乳桿菌片與依達拉奉注射液聯合用于重癥急性胰腺炎患者的治療中,通過分析其對患者腸道菌群、腸黏膜屏障功能及預后的影響,為此類患者的臨床治療提供了一種合理的用藥方案。但本研究存在一定的不足之處,整體治療效果仍有改進空間,如何進一步優化治療方案有待后續深入探討。