奧希替尼聯合培美曲塞、順鉑治療EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌的臨床效果

穆艷艷,張敬偉,袁小筍,徐赟

(南陽市中心醫院 腫瘤生物免疫治療科,河南 南陽 473000)

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)為常見肺癌類型,相關數據報道,在全部肺癌中NSCLC占比80%～85%[1-2]。NSCLC具有癌細胞分裂慢、擴散轉移晚的特點,且疾病早期無特異性臨床癥狀,患者因主觀不適就診時多處于中晚期[3]。晚期NSCLC已喪失最佳手術治療時機,主要采取保守治療。培美曲塞、順鉑為常用化療藥物,可抑制癌細胞增殖,但晚期患者單一接受培美曲塞、順鉑化療,無法獲得理想臨床效果,尤其是存在表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變陽性的患者,對培美曲塞、順鉑藥物敏感性低,臨床治療效果受限。奧希替尼為EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑,能抑制腫瘤血管新生和腫瘤細胞生長。為進一步探討靶向藥物聯合化療的效果,本研究將148例EGFR突變陽性晚期NSCLC患者作為研究對象,分析奧希替尼聯合培美曲塞、順鉑的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經醫院醫學倫理委員會審批,選取2020年2月至2022年2月南陽市中心醫院收治的148例EGFR突變陽性晚期NSCLC患者,按隨機數表法分為靶向治療組與化療組,各74例。靶向治療組男41例,女33例;年齡51～76(60.58±3.41)歲;臨床分期Ⅲa期30例,Ⅲb期23例,Ⅳ期21例;病理類型鱗癌26例,腺癌48例。化療組男45例,女29例;年齡51～73(61.25±3.67)歲;臨床分期Ⅲa期31例,Ⅲb期25例,Ⅳ期18例;病理類型鱗癌29例,腺癌45例。兩組一般資料均衡可比(P>0.05)。

1.2 選取標準

(1)納入標準:①經影像學檢查、病理學檢查確診為晚期NSCLC;②熒光定量CRP檢查顯示EGFR突變呈陽性;③臨床分期Ⅲa～Ⅳ期。(2)排除標準:①對本研究治療藥物耐受性差者;②凝血功能異常者;③預計存活期<3個月者;④合并其他惡性腫瘤者。

1.3 治療方法

1.3.1化療組

接受培美曲塞、順鉑治療。化療周期第1天,靜脈滴注培美曲塞(江蘇豪森藥業集團有限公司,國藥準字H20093996)500 mg·m-2,每日1次;化療周期第1～3天,靜脈滴注順鉑(云南植物藥業有限公司,國藥準字H53021677)75 mg·m-2。

1.3.2靶向治療組

接受奧希替尼聯合培美曲塞、順鉑治療。培美曲塞、順鉑用藥方法和化療組一致;化療周期開始后,奧希替尼(AstraZeneca AB,批準文號H20170167)口服,每次80 mg,每日1次。21 d為1個周期,治療6個周期。

1.4 觀察指標

(1)記錄兩組治療效果。完全緩解:腫瘤病灶完全消失,并維持4周以上;部分緩解:腫瘤體積縮小≥50%,并維持4周以上;疾病穩定:腫瘤體積縮小<50%,或腫瘤體積增大<25%。疾病進展:腫瘤體積增大≥25%,或新增病灶。完全緩解、部分緩解、疾病穩定計入疾病控制率。(2)比較兩組治療前后T淋巴細胞亞群水平。取晨起空腹外周靜脈血2 mL,肝素抗凝,使用美國貝克曼庫爾特有限公司生產的流式細胞儀和配套試劑測定CD4+、CD8+水平。(3)檢測兩組治療前后細胞質胸苷激酶(thymidine kinase,TK1)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平。取晨起空腹外周靜脈血2 mL,離心、取血清,使用華瑞同康生物技術(深圳)有限公司生產的化學發光數字成像分析儀檢測TK1、VEGF水平。(4)對比兩組治療前后癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原50(carbohydrate antigen 50,CA50)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)。取晨起空腹外周靜脈血2 mL,離心、取血清,使用上海寰熙醫療器械有限公司生產的全自動化學發光分析儀,以流式熒光發光法檢測CEA、CA50、CA125水平。(5)兩組治療前后均參照《臨床腫瘤學進展》[4]中卡氏功能狀態評分(Karnofsky performance score,KPS)體力狀況評分標準評估機體功能狀況,總分0～100分,評分越高機體功能狀況越好。(6)不良反應發生率。

1.5 統計學方法

采用SPSS 26.0分析數據,計量資料以均數±標準差表示,組間比較行t檢驗,計數資料以百分數表示,組間比較行χ2檢驗,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 疾病控制率

靶向治療組疾病控制率(60.81%)較化療組(44.59%)高(P<0.05)。見表1。

表1 兩組疾病控制率對比[n(%)]

2.2 T淋巴細胞亞群

治療后,靶向治療組CD4+較化療組高,CD8+較化療組低(P<0.05)。見表2。

表2 兩組T淋巴細胞亞群對比

2.3 血管生成指標

治療后,靶向治療組TK1、VEGF較化療組低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血管生成指標對比

2.4 血清腫瘤標志物

治療后,靶向治療組血清CEA、CA50、CA125水平較化療組低(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清腫瘤標志物對比

2.5 KPS評分對比

治療后,靶向治療組KPS評分高于化療組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組KPS評分對比分)

2.6 不良反應發生率

兩組不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組不良反應發生率對比[n(%)]

3 討論

有調查顯示,肺癌是36種癌癥中死亡率最高的一種惡性腫瘤,肺癌年死亡患者約180萬人[5-6]。NSCLC是常見肺癌類型,患病率、死亡率也呈增高趨勢,嚴重威脅患者的健康和生命安全。同時,在我國35%～40% NSCLC患者是由EGFR突變所致,且EGFR突變陽性晚期NSCLC治療難度更大,對臨床治療提出了更高的要求[7-8]。

培美曲塞能破壞細胞內葉酸依賴性正常代謝,抑制腫瘤細胞復制、增殖,達到抗腫瘤的目的[9]。順鉑可抑制腫瘤細胞DNA的復制,且順鉑作為細胞周期非特異性藥物,具有細胞毒性和廣譜抗癌作用,可損傷腫瘤細胞膜上結構,發揮抗癌作用[10]。奧希替尼為新型靶向藥物,是不可逆的第3代EGFR酪氨酸激酶抑制劑,能抑制EGFR酪氨酸激酶活性,阻斷其信號傳導,能有效自主抑制EGFR突變、耐藥突變,可發揮抗腫瘤細胞生長、侵襲的作用[11-13]。夏新葉等[14]研究表明,奧希替尼聯合培美曲塞、順鉑治療EGFR突變陽性晚期NSCLC可提高患者總有效率、疾病控制率。本研究結果顯示,靶向治療組疾病控制率較化療組高,證實本研究方案可提高疾病控制效果。培美曲塞能抑制癌細胞相關遺傳物質合成,使癌細胞增殖處于停滯期;順鉑能殺死癌細胞DNA,抑制腫瘤細胞增殖。奧希替尼內含有的丙烯酰胺基能同EGFR內ATP結合,與化療藥物聯用,可提高腫瘤細胞對化療藥物敏感性,能發揮協同、增效作用,抑制腫瘤細胞快速增殖[15]。

CD4+、CD8+為常用評估免疫功能的細胞免疫指標,且表達失衡則表示機體免疫功能損害。EGFR突變陽性晚期NSCLC患者在原發疾病影響和治療藥物毒副作用影響下,易出現免疫功能損害,而免疫功能損害又會參與疾病發展,二者惡性循環會導致疾病持續加重。本研究結果顯示,治療后,靶向治療組CD4+較化療組高,CD8+較化療組低。奧希替尼靶向治療可有效抑制腫瘤細胞增殖,減緩疾病進展,同時可避免藥物毒副作用對機體免疫系統的損害[16-17]。TK1、VEGF可用于評估血管新生情況,TK1參與腫瘤細胞復制,可反映腫瘤細胞狀態;VEGF活性較高,其高表達可促進腫瘤細胞增殖、轉移、侵襲,在腫瘤細胞發育速度中有關鍵性作用。研究結果表明,治療后,靶向治療組TK1、VEGF較化療組低。奧希替尼用藥后可高效作用在靶病灶,能降低血腦屏障通透性,抑制大分子物質血漿蛋白通過,改善TK1、VEGF表達[18]。

CEA、CA50、CA125為常見腫瘤標志物,在正常人機體表達水平低,多為陰性表達,但在EGFR突變陽性晚期NSCLC中其表達水平明顯增高,且表達程度越高,腫瘤細胞侵襲越嚴重。研究結果表明,治療后,靶向治療組血清CEA、CA50、CA125水平較化療組低。培美曲塞能破壞腫瘤細胞內遺傳物質合成,抑制細胞復制;順鉑能和腫瘤細胞DNA結合、破壞腫瘤細胞功能。奧希替尼能選擇性和T790M 耐藥突變的EGFR不可逆結合,加快突變細胞凋亡[19]。聯合應用可有效提高抗腫瘤效果,降低血清CEA、CA50、CA125水平。本研究結果顯示,治療后,靶向治療組KPS評分較化療組高。奧希替尼聯合培美曲塞、順鉑可有效延緩疾病進展,減輕腫瘤細胞侵襲對機體的影響,利于提高機體功能狀況和生存質量[20]。

4 結論

奧希替尼聯合培美曲塞、順鉑治療EGFR突變陽性晚期NSCLC,能改善免疫功能,可抑制血管生成,降低腫瘤標志物水平,提高疾病控制率,改善機體功能狀況,且安全性良好。