溫陽扶正方治療晚期結腸癌脾腎陽虛證臨床研究

王江業,張倍寧,孫國良,魏小果

(甘肅省人民醫院,甘肅 蘭州 730099)

結腸癌是一種起源于結腸內黏膜上皮的惡性腫瘤,其發病率、病死率均較高[1-2]。相關研究表明,早期手術治療結腸癌五年生存率高達80%,然而因該病早期無典型癥狀,多數患者確診時已為晚期[3]。FOLFIRI化療方案為治療晚期結腸癌的重要手段,其可延長患者生存時間,但由于化療藥物的不良反應和抗藥性的問題,加上患者體質較弱等因素影響,單一的化療方案在臨床應用中存在一定的限制[4]。近年來,中藥憑借多靶點、多途徑的優勢已廣泛應用于結腸癌等多種惡性腫瘤。研究[5]認為,結腸癌歸屬于“腸風”“腸覃”等范疇,晚期患者多表現為本虛標實之證,以瘀、濕、毒、熱為標,以正虛為本,臨床多表現為脾腎陽虛證,應以溫補脾腎陽氣、健脾益氣為治則。溫陽扶正方出自《金匱要略》,由肉桂、鹿角膠、炙麻黃等多種中藥組成,具有溫補腎陽、健脾益氣之功。已有研究[6]證實,肝動脈化療栓塞術聯合溫陽扶正方可改善脾腎陽虛證肝癌患者癥狀,療效確切,且能夠改善患者生存質量。目前,有關溫陽扶正方應用晚期結腸癌脾腎陽虛證的研究報道有限,且其聯合FOLFIRI化療方案是否可提高治療效果尚不清楚,鑒于此,本研究特取96例晚期結腸癌脾腎陽虛證患者為研究對象,期望為增強晚期結腸癌患者臨床療效提供一定的臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇晚期結腸癌脾腎陽虛證患者96例,采用隨機數字表法將其分成觀察組和對照組各48例。該研究經醫院醫學倫理委員會批準。觀察組中男27例,女21例;年齡45～76歲,平均(60.41±6.27)歲;病程1～3年,平均(2.02±0.38)年;TNM分期：Ⅲ期26例,Ⅳ期22例;腫瘤分化程度：低分化19例,中高分化29例;合并基礎疾病：高血壓15例,冠心病4例,糖尿病9例。對照組中男30例,女18例;年齡46～78歲,平均(59.27±6.52)歲;病程1～3年,平均(2.05±0.39)年;TNM分期：Ⅲ期28例,Ⅳ期20例;腫瘤分化程度：低分化17例,中高分化31例;合并基礎疾病：高血壓17例,冠心病6例,糖尿病7例。兩組一般資料比較差異無統計學意義,具有可比性(P>0.05)。西醫診斷標準[7]：黏液血便、體重降低、腹痛、電子腸鏡顯示腸腔突出性占位、大便形狀變細、肛門指診排除痔瘡。中醫脾腎陽虛證診斷標準[8]：喜溫喜按、面色少華、胃納減少、五更泄瀉或次數頻多、苔薄白、腹痛綿綿、脈沉細、大便溏薄、畏寒肢冷、消瘦乏力。病例納入標準：①符合結腸癌中西醫診斷標準[7-8];②TNM分期Ⅲ-Ⅳ期;③預計生存時間>3個月;④均為首次就診者,既往未進行放化療等任何抗腫瘤治療;⑤均簽署知情同意書。排除標準：①精神障礙者;②腫瘤腦轉移者;③肝腎功能嚴重障礙者;④伴有腸梗阻、急性腸炎、腸穿孔、重度感染者;⑤對本研究治療藥物過敏者;⑥凝血功能障礙者;⑦合并其他類型原發性腫瘤者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：采用FOLFIRI化療方案。每兩周的第1天治療1次。將400 mg/m2注射用亞葉酸鈣加入250 ml 0.9%氯化鈉注射液中,靜脈滴注2 h;將180 mg/m2鹽酸伊立替康注射液加入500 ml 0.9%氯化鈉注射液中,靜脈滴注90 min;靜脈推注400 mg/m2氟尿嘧啶注射液;接著靜脈泵入氟尿嘧啶,每日1200 mg/m2,持續2 d。兩周為1個化療周期,患者共治療3個化療周期,治療期間若患者無法耐受或治療時間截止則終止化療。

1.2.2 觀察組：在對照組的基礎上接受溫陽扶正方治療。方劑包括：鹿角膠、肉桂、干姜、白術、炙麻黃各10 g,茯苓、制附子、熟地黃各20 g,黃芪30 g,炙甘草、吳茱萸各6 g。上述藥物加水煎煮,取汁300 ml,1劑/d,2次/d,每次150 ml。21 d為1個療程,治療2個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 中醫證候評分：治療前后分別參照文獻[9]對上述中醫證候進行評估,按照癥狀嚴重程度分為重度(3分)、中度(2分)、輕度(1分)、無(0分),計算中醫證候總評分,分值越低(總分為24分)代表患者癥狀越輕。

1.3.2 血清因子：分別于治療前后抽取患者3 ml肘靜脈血,離心分離血清(時間：15 min,半徑：6 cm,轉速為3500 r/min),通過酶聯免疫吸附法測定血管內皮生長因子(VEGF)、糖鏈抗原50(CA50)、胸苷激酶1(TK1),試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供。

1.3.3 免疫功能：治療前后分別抽取患者肘靜脈血4 ml,通過Facs Canto型流式細胞儀(美國BD公司)測定CD3+、CD4+、CD8+、自然殺傷細胞(NK)水平。

1.3.4 肝腎功能：治療前后分別抽取患者肘靜脈血4 ml,同上述方法收集血清,通過酶聯免疫吸附法測定丙氨酸轉氨酶(ALT)、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST),試劑盒均由北京伊塔生物科技有限公司提供。

1.3.5 不良反應：治療期間,記錄兩組神經毒性、惡心嘔吐、白細胞減少、血小板減少、肝腎功能損傷等不良反應。

1.4 療效標準 治療后對兩組臨床療效進行評價,包括疾病穩定、完全緩解、疾病進展及部分緩解[10]。臨床緩解率為部分緩解與完全緩解的占比之和。

1.5 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件進行分析。計數資料以[例(%)]表示,采用卡方檢驗;計量資料以均數±標準差表示,采用t檢驗;P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者中醫證候評分比較 兩組治療前中醫證候評分分別為(15.17±2.78)分、(15.43±2.31)分;兩組治療后中醫證候評分分別為(10.02±1.65)分、(6.14±1.06)分。兩組治療后的中醫證候評分均降低,且觀察組更低(均P<0.05)。

2.2 兩組患者血清因子比較 見表1。治療后,兩組血清VEGF、CA50、TK1水平均降低,且觀察組更低(P<0.05)。

表1 兩組患者血清因子比較

2.3 兩組患者免疫功能比較 見表2。兩組治療后的CD3+、CD4+、NK水平均降低,但觀察組更高,兩組比較差異有統計學意義(P<0.05);兩組治療后的CD8+水平均升高,但觀察組更低,兩組比較差異具有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者免疫功能比較(%)

2.4 兩組患者肝腎功能比較 見表3。兩組治療前后的ALT、AST、SCr、BUN水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后的血清ALT、AST、SCr、BUN水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

表3 兩組患者肝腎功能比較

2.5 兩組不良反應比較 見表4。觀察組不良反應總發生率為31.25%,比對照組的58.33%低,兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

表4 兩組不良反應比較[例(%)]

2.6 兩組臨床療效比較 見表5。觀察組臨床緩解率為47.92%,高于對照組的20.83%,兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

表5 兩組臨床療效比較[例(%)]

3 討 論

研究指出,結腸癌早期通常沒有明顯的癥狀,早期診斷難度較高,當患者出現消瘦、便血等癥狀時,往往腫瘤已發展至晚期,喪失最佳治療時機[11-12]。FOLFIRI化療方案集成了不同藥物,能夠從多個角度攻擊腫瘤細胞,具有相對較高的緩解率和生存期,使得晚期結腸癌患者的生活質量得到顯著改善,但長期使用可能會出現腫瘤細胞耐藥的現象,加之化療藥物會損傷機體免疫功能,臨床應用受限[13]。

中醫學指出,結腸癌雖病位處于大腸,但與腎、脾等臟器關系密切,其中脾虛為結腸癌發展與發生的關鍵因素[14]。相關研究[15-16]指出,貪涼飲冷,傷及脾陽;或老年體弱久病者,素體脾虛濕盛;或結腸癌日久脾虛邪陷;脾陽根在腎陽,化生精微及脾之健運均需要腎陽溫煦的幫助,脾陽虧虛或脾虛日久常累及,發為脾腎陽虛之證,腎虛不化或脾虛不運,精微失布,水濕停蓄,凝而不散,積久釀毒,毒、濕、瘀、痰互結,蘊阻腸腑,腸絡瘀滯,形成積塊。故脾腎陽虛為晚期結腸癌的發病之本,毒、濕、瘀、痰互結為標,臨床上應以祛瘀、行氣、溫補脾腎、化痰、除濕為治則。溫陽扶正方由肉桂、鹿角膠、炙麻黃等構成,其中肉桂具有溫經散寒、通絡活血之功;鹿角膠具有滋陰補腎、化瘀止血之功;炙麻黃具有發汗解表之功;干姜具有溫通散寒之功;白術具有健脾益氣之功;茯苓具有利水滲濕之功;熟地黃具有補腎益精、滋陰補血之功;黃芪具有益氣固表之功;吳茱萸具有溫中止血之功;炙甘草可補益氣血、調和諸藥。諸藥合用,可滋陰補腎、益氣固表、溫經散寒、行氣化瘀、健脾益氣。研究[17-19]指出,CA50是一種糖類抗原,在結腸癌的診斷和治療過程中,可以判斷疾病的進展和復發情況;VEGF是一種重要的促血管生成因子,它通過刺激新血管網絡的形成,在腫瘤的生長、轉移和營養供應等過程中起著重要作用,晚期結腸癌是一種高度依賴血管生成的腫瘤,因此VEGF與晚期結腸癌的發生和發展密切相關;TK1是一種細胞增殖相關酶,屬于DNA合成所需核苷酸的轉移酶,與細胞增殖代謝密切相關,在腫瘤細胞增殖時,TK1的表達水平常常會升高,其可用于評估結腸癌的疾病進展和預后。本研究中,治療后觀察組血清VEGF、CA50、TK1更低,提示FOLFIRI化療方案聯合溫陽扶正方可降低晚期結腸癌脾腎陽虛證患者血清因子水平。本研究中,治療后兩組血清ALT、AST、SCr、BUN水平對比差異無統計學意義,提示FOLFIRI化療方案聯合溫陽扶正方治療晚期結腸癌脾腎陽虛證,不影響患者的肝腎功能。溫陽扶正方具有溫補益氣、活血化瘀等作用,可以改善患者的體質和免疫功能,促進機體內環境的平衡,從而達到肝腎保護的效果。本研究中,治療后觀察組CD3+、CD4+、NK水平更高,CD8+水平更低,提示FOLFIRI化療方案聯合溫陽扶正方可改善晚期結腸癌脾腎陽虛證患者免疫功能。分析原因為FOLFIRI化療方案中所使用的化療藥物可能會導致晚期結腸癌細胞表面抗原發生改變,使得癌細胞逃避免疫監視,進而打擊免疫系統,而現代藥理學研究[20-22]表明,鹿角膠中含有多種氨基酸、微量元素和蛋白質等有效成分,可提高機體免疫力、促進細胞恢復、加速組織修復;炙麻黃、吳茱萸能夠加速新陳代謝,提高身體免疫力[23-24]。本研究中,治療后觀察組中醫證候評分更低,觀察組臨床緩解率高于對照組,分析原因為,FOLFIRI化療聯合溫陽扶正方能夠對多個環節產生協同作用,從而達到更好的治療效果。本研究顯示觀察組不良反應總發生率低于對照組,分析原因為,在化療過程中,由于化療藥物對正常細胞也有一定的毒性,容易使患者的身體出現陰虛陽亢等癥狀,溫陽扶正方中的干姜、肉桂、鹿角膠等均具有行氣化濕、溫中散寒的作用,能夠緩解患者惡心、嘔吐等不良反應[25-26]。

綜上所述,FOLFIRI化療方案聯合溫陽扶正方治療晚期結腸癌脾腎陽虛證療效確切,提高免疫功能,降低VEGF、CA50、TK1表達。