清熱涼血法治療高雌激素血癥合并子宮不規則出血臨床研究

趙珊珊,楊思琪,朱紅梅,歐陽長理,陳 婷,許 晴,王光慧

(1.徐州醫科大學附屬醫院,江蘇 徐州 221000;2.睢寧縣人民醫院婦科,江蘇 雎寧 221000)

子宮不規則出血,又稱異常子宮出血(Abnormal uterine bleeding,AUB),是婦科疾病中較為常見的一種臨床癥狀,以經期長度、經期出血量、月經周期規律性等改變為主要臨床表現的一種異常出血?？梢鸫税Y狀的病因種類較多。近年來,相關研究發現[1],因病理性或醫源性因素引起的高雌激素血癥,可引起AUB、高雌激素腫瘤、卵巢過度刺激征等。臨床上一線治療通常是采取孕激素藥物止血法,止血效果不佳的育齡者或絕經過渡期者可行刮宮術迅速止血,對于青春期和有生育要求者,可口服或靜脈滴注止血藥止血;上述手段的近期止血效果明顯,但存在遠期復發的可能,若經久難愈或導致出血嚴重者,需行子宮動脈栓塞術,甚至部分子宮切除術,會對婦女的身心健康造成嚴重損害[2]。本癥在中醫學中通常歸入“崩漏”范疇,認為以陰虛血熱型多見,因腎陰虧虛,則血不歸經,血熱傷及血絡,迫使胞宮經血非時妄行,故應以滋陰補腎、清熱固沖為法[3]。本研究通過回顧性研究清熱涼血法治療高雌激素血癥合并AUB的臨床病例資料,總結臨床治療經驗,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 分析2021年1月1日至2022年12月21日徐州醫科大學附屬醫院中醫及婦科門診診治的80例高雌激素血癥合并子宮不規則出血患者的臨床資料,按治療方案分為對照組38例和觀察組42例。對照組年齡20～48歲,平均(36.89±7.83)歲;病程3～7個月,平均(4.27±1.58)個月;體重51～67 kg,平均(52.13±8.44)kg。觀察組年齡21～50歲,平均(36.92±8.07)歲;病程3～8個月,平均(4.48±1.62)個月;體重52～68 kg,平均(52.16±8.47)kg。兩組患者的一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究已通過徐州醫科大學附屬醫院醫學倫理委員會審核通過(審批號：XYFY2023-KL189-01)。

西醫診斷標準：根據《異常子宮出血診斷與治療指南》[4],對于AUB的診斷流程為：①結合患者主訴月經變化史以評估其特異的出血模式;②排除妊娠期或產褥期相關出血;③結合婦科檢查：查體有無體重、性征、泌乳、體毛、腹部包塊等相關體征;④結合實驗室檢查：包括血常規、性激素6項等;⑤必要時可結合盆腔超聲、陰道鏡活檢、宮腔鏡探查及病理檢查等確診病因。高雌激素血癥的診斷標準參照《婦產科學》[5],臨床表現為肥胖、痤瘡、色斑增多、月經周期紊亂、月經量時少時多等,或伴不孕,并經性激素6項檢查提示E2異常升高。

中醫診斷標準：參考《中醫婦產科學》[6]關于“崩漏”和“陰虛血熱證”的辨證標準,主癥：經期延長,經血時少時多,質黏稠,色紫暗或深紅,可夾雜少量血塊;次癥：失眠多夢,五心煩熱,口干喜飲,面色潮紅,大便干結,小便黃少;舌苔少或無苔,舌質紅,可現裂紋,脈細數。

病例納入標準：①符合上述西醫診斷標準;②符合中醫“陰虛血熱證”的辨證標準;③年齡在20～50周歲;④近6個月內未服用過性激素、糖皮質激素、促排卵藥、調經止血等藥物;⑤存在AUB,且處于出血期;⑥病歷資料齊全。排除條件：①因垂體腫瘤、子宮腺肌癥、子宮肌瘤、子宮內膜癌等器質性病變所致出血;②近3個月內有人工流產、宮腔鏡手術史;③不合理口服避孕藥物、孕產期、產褥期所致出血;④出血量大,血紅蛋白含量(Hemoglobin,Hb)<90 g/L;⑤重要臟器功能不全者;⑥存在凝血功能障礙者;⑦本研究所使用藥物過敏者。脫落條件：①依從性差,隨訪期內失訪或自行更換治療方案者;②病情加重,嚴重出血需行緊急手術止血者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：給予口服地屈孕酮片(規格：10 mg/片),每次1片,每日2次,連服10 d后停藥,待撤退性出血;撤退性出血第15天,再次連服10 d;共治療3個月經周期。

1.2.2 觀察組：在對照組基礎上加用清熱涼血法治療,基礎方為：蒲公英30 g,茜草、六月雪、生地黃、赤芍、梔子、丹皮各15 g,炒蒲黃、炒黃芩各10 g,炒五靈脂8 g,郁金6 g。隨癥加減：血色紫暗或深紅、伴膜樣血塊者,加桃仁9 g,紅花10 g;脾虛腹瀉者,加大棗3枚,芡實、山藥各30 g;面色潮紅、五心煩熱者加浮小麥、百合、麥冬各10 g;失眠多夢者,加酸棗仁15 g,淡竹葉12 g,五味子6 g,黃連3 g;煩躁易怒、乳房脹痛者,加夏枯草15 g,王不留行10 g,香附、青皮各9 g,柴胡7 g;每日1 劑,以1000 ml水煎至200 ml,分2次服,連服14 d,下個月經期第4～5天,再次連服14 d;一共治療3個月經周期。

1.3 觀察指標

1.3.1 實驗室檢測：采集治療前和治療后、停藥后3 個月的撤藥性出血期間或在月經期第2～5天的空腹靜脈血樣本4 ml,分為兩份,儀器是美國貝克曼庫爾特全自動化學發光免疫分析儀DXI800,第一份樣本經2500 r/min離心出血清液,采用儀器配套試劑盒,以化學發光法檢測血清雌二醇(E2)水平。第二份樣本采用百奧萊博的Hb試劑盒,以比色法檢測全血中Hb水平。

1.3.2 子宮內膜厚度：采用美國GE公司730型的彩色多普勒超聲診斷儀,采用單層法對治療前、治療后和停藥3 個月后的子宮內膜厚度進行測量。

1.3.3 中醫癥候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7],治療前后對各中醫癥候量化計分,主癥中經色、經質、經量按無、輕、中、重依次記0、2、4、6分,次癥中失眠多夢、五心煩熱、口干喜飲、面色潮紅、大便干結、小便黃少按無、輕、中、重依次記0、1、2、3分,總分0～36分,分值越高,提示臨床癥狀越嚴重。

1.3.4 平均經期天數、平均月經周期：觀察記錄治療前后的平均經期天數、平均月經周期。

1.3.5 凝血功能指標：治療前后分別采集患者的空腹靜脈血樣本3 ml,采用北京眾馳偉業科技發展有限公司的XL1000i型全自動血凝儀及配套試劑盒,以凝固法測定活化部分凝血酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、凝血酶原時間(PT),以比濁法測定血漿纖維蛋白原(FIB)水平。

1.3.6 復發情況：停藥后3個月,觀察復發情況,以再次出現AUB相關臨床表現,同時在月經期第2～5天復測E2水平再次異常升高為復發標準。

1.4 療效標準 參照《中醫婦科常見病診療指南》[8],采取尼莫地平法計算中醫癥候減分率=(治療前積分-治療后積分)/總積分×100%,并結合月經變化、平均止血時間,進行療效評定。治愈：中醫癥候減分率>95%,治療3～5 d內完全止血,月經周期、經期天數恢復正常;顯效：中醫癥候減分率在70%～94%,治療5～10 d基本完全止血,月經周期、經期天數明顯縮短,接近正常周期;有效：中醫癥候減分率在30%～69%,治療超過10 d基本止血,月經周期、經期天數有所縮短;無效：中醫癥候減分率<30%,治療超過10 d尚未止血,月經周期、經期天數未見明顯變化?？傆行?治愈率+顯效率+有效率。

1.5 統計學方法 采用SPSS 26.0統計學軟件進行分析。計數資料以[例(%)]表示,采用卡方檢驗;符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示,采用t檢驗;P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組不同時間血清E2、Hb水平及子宮內膜厚度比較 兩組治療前的血清E2、Hb水平及子宮內膜厚度比較差異均無統計學意義(P>0.05)。對照組治療后的血清E2、子宮內膜厚度均比治療前明顯下降(P<0.05),Hb比治療前明顯升高(P<0.05),停藥3 個月與治療前的血清E2、Hb水平及子宮內膜厚度比較差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組治療后與停藥3個月后的血清E2、Hb水平及子宮內膜厚度比較變化不明顯(P>0.05);血清E2、子宮內膜厚度均比治療前明顯下降(P<0.05),Hb比治療前明顯升高(P<0.05),改善程度均優于對照組同期水平(P<0.05)。見表1。

表1 兩組不同時間血清E2、Hb水平及子宮內膜厚度比較

2.2 兩組治療前后中醫癥候積分比較 見表2。兩組治療前的主癥、次癥積分及總積分比較差異均無統計學意義(P>0.05);觀察組治療后的主癥、次癥積分及總積分均比治療前明顯下降(P<0.05),且明顯低于對照組(P<0.05)。

表2 兩組治療前后中醫癥候積分比較(分)

2.3 兩組治療前后平均經期天數、平均月經周期比較 見表3。兩組治療前的平均經期天數、平均月經周期比較差異均無統計學意義(P>0.05);觀察組治療后的平均經期天數、平均月經周期均比治療前明顯縮短(P<0.05),且明顯短于對照組(P<0.05)。

表3 兩組治療前后平均經期天數、平均月經周期比較(d)

2.4 兩組治療前后凝血功能指標比較 見表4。兩組治療前的凝血功能指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)。觀察組治療后的APTT、TT及PT均比治療前明顯下降,且顯著低于對照組(P<0.05);FIB比治療前明顯升高,且顯著高于對照組(P<0.05)。

表4 兩組治療前后凝血功能指標比較

2.5 兩組患者臨床療效及復發率比較 見表5。觀察組治療后平均止血天數為(4.58±1.98)d,明顯低于對照組平均止血天數(8.15±2.74)d,差異有統計學意義(P<0.05);觀察組治療總有效率明顯高于對照組(P<0.05),且停藥3 個月的復發率明顯低于對照組(P<0.05)。

表5 兩組患者臨床療效及復發率比較[例(%)]

3 討 論

雌激素是維持女性乳房和生殖器官發育、生理功能的重要性激素之一。雌激素在女性月經周期中會出現兩次高峰,第一個高峰在排卵前期,第二個高峰在排卵后7～8 d左右,即黃體期,此后雌激素水平會迅速回落。高雌激素血癥指的是在病理性或醫源性因素的影響下,體內雌激素水平可出現異常升高。近年來相關研究指出[9],高雌激素血癥不僅與卵巢癌、子宮內膜癌、乳腺癌等雌激素相關惡性疾病的發生有密切關系,還可能促使甲狀腺癌、肺癌的發生。因長時間維持高水平的雌激素,缺乏足夠的孕激素與之拮抗,則可對子宮內膜產生持續性刺激,導致子宮內膜過度增長,導致AUB和月經周期紊亂,嚴重時可引起子宮內膜病理性增生或子宮肌瘤等,對于育齡女性而言,還可導致不孕[10]。目前針對高雌激素血癥合并AUB尚無統一治療方案,通常治療原則以止血、重建月經周期和預防子宮病變等為主,對于普通型患者,多采取孕激素、止血類藥物等保守治療,雖一定程度可盡快止血,但遠期療效不理想,容易復發和發展至頑固性出血,而對于復雜難治性AUB需行子宮動脈栓塞、刮宮術或宮腔鏡電切術等手術治療才能達到迅速止血的效果,對患者的身心損害極大[11]。因此,臨床一直在積極尋求更可靠有效的輔助治療手段,以提升止血效果和控制遠期復發。

中醫學中將AUB納入“崩漏”范疇,認為此病的病位在任脈和沖脈。中醫認為,腎主藏精,主生殖,乃先天之本,先天不足、房事過度、久病失治、多次產育等,皆可致腎陰虧虛,陰陽互搏,虛火損傷沖任二脈,可致崩漏[12]?！杜泼卦E大全·經水過期不止》中也有言：“非沖任氣虛不能制約……而外感有余。有余不足,當參以人之強弱也”。指出情志內傷和外感諸邪入體皆可致任沖二脈虧虛,而致“崩漏”之證[13]?，F代醫學研究發現,高雌激素血癥患者多見情緒易激動、煩躁、焦慮,情志不舒、五內煩擾,肝郁化火,故其多為血熱之證[14]。而高雌激素血癥所致崩漏,中醫則認為多屬陰虛血熱之證,因腎陰虧虛日久,血瘀阻滯于胞宮,胞宮失養,體內陰陽失衡,此時熱血妄行,攻傷沖任,致使血不歸經。血屬陰,安定時可循經濡養經脈,燥動時則可錯經妄行擾內[15]?！度~天士女科證治》中提及女子血熱血瘀之證形成,與其飲食不節,時常喜食刺激辛辣之物有關,沖任瘀阻,則血不歸經,熱擾沖任,則血海不寧,故血熱血瘀者損傷沖任二脈后,易出現經血不受控制,過期不止[16]?！兜は姆ǜ接唷分杏校骸爸畏ǔ跤弥寡?以塞其流;中用清熱涼血,以澄其源;末用補血,以復其舊。若止塞其流,不澄其源,則滔天之勢不能遏”,指出在治療崩漏之證中,采用清熱涼血法方可對癥有功[17]。

本研究通過回顧性分析,統計結果發現,觀察組治療后的中醫癥候積分、各項凝血指標均比治療前明顯下降,平均經期天數、平均月經周期均比治療前明顯縮短,改善程度均優于對照組同期水平;觀察組治療后平均止血天數明顯低于對照組,治療總有效率明顯高于對照組,提示清熱涼血法可協同常規孕激素療法提升療效,調節凝血功能指標,改善血液應激高凝狀態,縮短止血時間,加快重建正常月經周期。本方為我院中醫婦科治療AUB協定驗方,專對陰虛血熱之證,方中重用蒲公英清肝瀉火解郁;茜草活血祛瘀、涼血止血;六月雪清熱利濕;生地黃涼血清熱、滋陰養血;赤芍涼血止痛、清熱散瘀;梔子清肝瀉火、除煩解熱;梔子和生地配伍,可增清熱滋陰之力;丹皮活血祛瘀、涼血清熱;丹皮與梔子配伍可增清肝瀉火之功;蒲黃可利尿祛濕、化瘀止血,寒熱出血之證皆可用,經炒制后可增其止血之功。動物實驗研究發現[18],炒蒲黃的多種藥物成分可有效增加抗凝血酶Ⅱ的活性,抗家兔血小板聚集,明顯縮短其凝血時間,還具有擴血管、降血壓、改善微循環等作用。炒黃芩可清熱燥濕、瀉火解毒、涼血保肝;五靈脂善活血化瘀,止血調經,動物實驗研究發現[19],五靈脂水提取物可明顯對相關藥物誘導的家兔和大鼠體內血小板聚集效應進行抑制,有明顯的抗凝、改善血流變學的作用;郁金可活血化瘀、行氣解郁、涼血止血,乃血分中的氣藥,現代藥物研究證實[20],郁金多糖有明顯的抗凝血作用。諸藥合用,共奏活血祛瘀、清熱涼血之功。

本研究統計結果還發現,觀察組治療后與停藥3個月后的血清E2、Hb水平及子宮內膜厚度比較差異無統計學意義。觀察組治療后與停藥3個月后的血清E2、子宮內膜厚度均比治療前明顯下降,Hb水平比治療前明顯升高,改善程度均優于對照組同期水平;停藥3個月的復發率明顯低于對照組,提示清熱涼血法聯合常規孕激素療法不僅可明顯降低近期雌激素水平,還能有效維持體內雌激素水平穩定,有效糾正機體貧血狀態,阻礙子宮內膜過度增生,從而有效預防停藥后復發。考慮與方劑中多種藥物成分可有效調節內分泌和促進生血有關,如動物實驗研究發現[21],蒲公英為主藥的湯汁可促使切除卵巢后的小鼠腦組織和血清中E2含量明顯增加;現代藥物研究也證實[22],蒲公英對女性內分泌和卵巢功能都有調節作用;動物實驗研究發現[23],生地黃95%乙醇提取物,對卵巢早衰小鼠具有類雌激素樣效應,起到調節內分泌和卵巢功能的作用;而現代藥理學研究發現[24-25],茜草B等活性成分可明顯升高切除卵巢的大鼠模型子宮內膜微血管密度和血漿中血栓素B2的含量,從而修復子宮內膜和促血管新生,對子宮出血起到止血的作用;梔子中具有豐富的鐵元素,可促進生血,加快紅細胞中血紅蛋白的合成。

綜上所述,清熱涼血法治療高雌激素血癥合并AUB可獲得滿意止血效果,有效改善相關中醫癥候,縮短止血時間,加快重建月經周期,減少復發。