疏肝健脾方治療腹瀉型腸易激綜合征的研究進展

覃靖燊　江水玉　李清梅　李紳紳

【摘要】 腹瀉型腸易激綜合征（irritable bowel syndrome-diarrhea，IBS-D）作為近年來最常見的功能性疾病之一，因其復雜且尚未明確的病因病機以及日漸上升的發病率而備受關注。肝郁脾虛，肝脾不調是IBS-D的關鍵發病病機，故臨床上常以疏肝健脾法為基本治法來擬定疏肝健脾方進行治療。近年來，對疏肝健脾方治療IBS-D的研究越來越多，本文將對相關的臨床研究及實驗研究進行綜述。

【關鍵詞】 腹瀉型腸易激綜合征 疏肝健脾法 疏肝健脾方

[Abstract] As one of the most common functional diseases in recent years， irritable bowel syndrome-diarrhea （IBS-D） has been singled out for its complex， unclear etiology and increasing incidence. Liver depression and spleen deficiency， liver and spleen disregulation are the key pathogenesis of IBS-D， so the Shugan Jianpi prescription is often formulated clinically with Shugan Jianpi method as the basic treatment. In recent years， there have been more and more studies on the treatment of IBS-D by Shugan Jianpi Prescription. This article will review the related clinical and experimental studies.

[Key words] Irritable bowel syndrome-diarrhea Shugan Jianpi method Shugan Jianpi Prescription

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）可以分為4種類型，分別是腹瀉型、便秘型、混合型及未定型[1]。其中腹瀉型腸易激綜合征（irritable bowel syndrome-diarrhea，IBS-D）是一種以反復腹痛，腹瀉為主要臨床特點的功能性腸病。我國的腸易激綜合征的發病率大約為2.3%[2]，其中IBS-D的發病率是占比是最高的[3]，與此同時，隨著社會環境和工作、學習和家庭的壓力越來越大，飲食結構發生了變化，再加上人們對醫療保健的認識越來越深，IBS就診的患者數量也將會呈現出一種逐年上升的態勢。IBS-D雖然不是致命性的疾病，然而，它的具體發病機制尚未明確且反復發作，對患者的正常工作和生活造成了很大的影響，尤其是心理健康狀態及人際交流等方面，嚴重時還會伴有焦慮抑郁、失眠等癥狀，給社會帶來了很大的經濟負擔[4]。所以近年來對IBS-D的研究也越來越多，而IBS作為中醫藥治療的優勢病種之一，已經有大量的研究結果表明疏肝健脾方治療IBS-D有確切的治療作用，可以有效地改善IBS-D相關癥狀。本文將對近年來相關的臨床研究及實驗研究進行綜述。

1 IBS-D病因病機

在現代醫學研究中，IBS-D病情復雜且反復，由于缺乏能夠解釋癥狀的形態學變化和生化學異常，所以可將其看成是一類由心理、生理、病理相互影響所導致的身心性疾病。而其具體的發病機制比較復雜，目前尚未明確，認為與內臟感覺異常、胃腸道動力紊亂、精神心理應激、腦-腸軸功能失調、腸道菌群失調等多方面因素相關[5-6]。而在中醫學研究中，IBS-D并沒有確切的相關病名，但根據其具體的臨床癥狀體征，可將其歸類為“腹痛、泄瀉、痛瀉”的范疇。古代醫籍中也有所描述，如《傷寒論》中的“或腹中痛”及“邪高痛下”；《癥因脈治》中的“泄瀉之癥，或瀉白，或瀉黃，或瀉清水，或瀉水谷，不雜膿血，名曰泄瀉?！币约啊夺t方考》中的：“瀉責之于脾，痛責之于肝……脾虛肝實，故令痛瀉”。IBS-D的發病與外感邪氣、飲食不節、情志失調、稟賦不足、久病臟腑虛弱等原因息息相關，但從“肝木乘脾，脾氣下陷，日久而成泄瀉”以及“脾虛肝實，故令痛瀉”中可知肝郁脾虛，肝脾不調為其關鍵病機，其病位在大腸，主要與肝臟、脾臟、腎臟等臟器相關，并且與氣血津液的輸布運行有關。IBS-D發病初期因多種原因導致肝氣郁結，木郁則易乘脾，脾虛則清氣不升而下為泄瀉；肝氣郁結，脾失健運則易形成水濕、痰食等病理產物阻滯氣機，腑氣不通，不通則痛則發為腹痛腹脹。林欣蓉等[7]通過對深圳市中醫院2011—2019年門診治療的IBS-D病例分析發現其中醫證型主要以脾虛濕盛、肝郁脾虛、脾胃虛寒為主，病位證素則以脾肝占比最高，得出脾虛濕盛為IBS-D的始動因素，肝郁為其發展過程的核心病機的結論。黃金蘭[8]通過對2016年5—11月的大連地區高中生進行調查分析發現IBS患病率為11.97%，其中男生占比10.24%，女生占比13.31%，在中醫各證型分布情況來看，以脾虛肝郁證最多，占比有28.57%；其次是腸腑燥熱證、脾胃虛弱證、肝氣郁滯證、脾胃濕熱證。卞立群等[9]通過對中醫藥治療IBS的模式進行研究發現，IBS在臨床上使用的證型有33種，主要是肝脾不和型、脾腎陽虛型、脾胃虛弱型這三種證型。而IBS臨床上常見的中醫治法有17類，其中肝脾同調的占比率最高，高達51.3%。以上的研究均體現出了肝郁脾虛，肝脾不調在IBS-D的發病中占據著關鍵位置。

2 疏肝健脾方治療IBS-D的臨床研究

IBS-D的西醫治療多用解痙藥、止瀉藥、微生態制劑等藥物治療為主。而中醫則根據IBS-D的肝郁脾虛，肝脾不調的關鍵病機，運用疏肝健脾法來進行治療。袁明輝等[10]通過將中山市古鎮人民醫院2020年6月—2022年6月的100例IBS-D患者隨機分為常規西藥治療的對照組和運用疏肝健脾法的中藥湯劑聯合常規西藥治療的觀察組，每組50例，經過治療后發現，觀察組的總體治療有效率（96.00%）明顯比對照組的高（86.00%）。并且觀察組在改善IBS-D的腹痛等相關癥狀的療效明顯優于對照組。王淼蕾等[11]通過動物實驗研究發現疏肝健脾法可以通過上調Occludin及ZO-1蛋白的表達，減少Claudin-4蛋白的表達，從而調節緊密連接蛋白的表達達到治療IBS-D的作用。還能改善IBS-D相關的焦慮、抑郁樣行為。張偉婷[12]通過將60例IBS-D患者分成疏肝健脾法針刺治療的觀察組和常規針刺對照組，連續治療4周后發現，觀察組總體治療有效率為90.00%，明顯高于對照組的72.41%。并且觀察組在改善腹痛、腹脹等IBS-D相關癥狀上優于對照組。陳思思[13]通過對316例腹瀉型腸易激綜合征患者的病案及713首處方資料進行分析發現脾、胃、肝經類中藥的累計用藥頻率為56.16%，肝郁脾虛是該病的中心病理，疏肝理脾為治療該病的基本方法。還有劉慧等[14]通過檢索近20年來國內外醫學數據庫，以治療組為中醫疏肝健脾法，對照組為西醫藥物治療，篩選出9篇符合標準的文獻進行Meta分析，結果發現疏肝健脾法在改善IBS-D的排便頻率、大便性狀、腹痛等總體療效方面均優于西醫藥物。以上研究都體現了疏肝健脾法作為IBS-D的基本治法具有確切療效。而以疏肝健脾法作為IBS-D的基本治療大法，可以擬定疏肝健脾方。臨床上應用的疏肝健脾方雖然不完全相同，但均是以疏肝健脾為基本治法而擬定的疏肝健脾類方，故可統稱疏肝健脾方。

近年來對于疏肝健脾方治療IBS-D的臨床研究越來越多，樓茜欣[15]將60例IBS-D患者隨機分為口服馬來酸曲美布汀膠囊聯合地衣芽孢桿菌活菌膠囊的對照組和口服自擬疏肝健脾方的治療組，進行2個月的治療后分析結果發現疏肝健脾方治療組在改善腹痛腹脹等IBS-D癥狀的效果比對照組更顯著；在綜合療效方面，治療組總有效率（86.21%）也高于對照組的（51.72%）。覃冰心[16]通過將2016年10月—2017年10月于湖北省中醫院李天望教授專家門診就診的80例IBS-D患者隨機分為治療組和對照組，治療組予疏肝健脾方，對照組予馬來酸曲美布汀分散片，治療后分析結果發現治療組在改善腹瀉、腹脹、納少、排便急迫感方面優于對照組；治療組總有效率為86.8%高于對照組的77.5%。徐珊珊等[17]通過將80例IBS-D患者隨機分為匹維溴銨對照組和疏肝健脾方中藥湯劑觀察組，通過分析兩組治療結果后發現觀察組改善IBS-D癥狀的程度好于對照組；觀察組治療總有效率92.5%也高于對照組的70.0%。林峰[18]通過將60例IBS-D的患者隨機分成兩組，分別是疏肝健脾方聯合匹維溴銨的治療組和單純用匹維溴銨的對照組，治療4周后發現治療組在改善IBS-D癥狀的療效優于對照組，并且治療組的總體治療有效率比對照組的高。方健松[19]將48例IBS-D患者隨機分為治療組和對照組，治療組用疏肝健脾方，對照組用匹維溴銨治療，治療4周后分析結果發現治療組緩解IBS-D腹痛的程度及頻率的療效優于對照組；治療組的總有效率為87.5%也高于對照組的83.3%。

以上臨床研究通過將疏肝健脾方與不同的西藥治療IBS-D的療效進行對比發現，疏肝健脾方在緩解IBS-D相關的腹痛腹瀉等癥狀的效果要優于西藥，并且在總體治療有效率上也明顯高于西藥治療組。這充分體現了疏肝健脾方對IBS-D有確切的治療作用并且有較好的治療效果。

3 疏肝健脾方治療IBS-D的實驗研究

IBS-D具體的發病機制尚未明確，其發病可能與內臟敏感性增高、腸道動力紊亂、腦-腸軸功能異常、腸道炎癥反應、腸道菌群紊亂等多方面因素有關，所以西醫的治療上多以解除胃腸痙攣、止瀉、調節腸道菌群等方法為主[20]。疏肝健脾方對IBS-D的治療有確切療效，其具體的作用機制則是成了近年來研究的熱點，為了明確這一治療的作用機制，基于現代生物學技術所開展實驗性研究也越來越多。

IBS-D除了會出現腹痛、腹脹、腹瀉等胃腸道的癥狀外，大部分患者還會伴有抑郁等精神方面癥狀。這就體現了腦腸互動異常在IBS-D發病中起著重要的作用。腦腸互動是通過腦腸軸來發揮作用的，腦-腸軸是一個以神經-內分泌-免疫網絡為基礎的雙向調節軸心，是連接中樞與消化道的關鍵紐帶[21]。陳小芬等[22]通過動物實驗研究發現疏肝健脾方可以通過上調IBS-D大鼠下丘腦NGF、CREB的表達水平，使得垂體受到下丘腦調控進而上調其BNDF、NGF、CREB的表達水平，而胃腸神經則接受垂體的反饋下調其結腸黏膜BNDF、NGF、CREB的水平，從而維護腸道穩態，發揮治療IBS-D作用。黃育生[23]也通過實驗研究發現疏肝健脾方可以調控BDNF/JAK2/STAT3/GABAAR通路發揮治療IBS-D的作用，還能明顯改善IBS-D相關的焦慮-抑郁樣行為。腦腸肽在腦腸互動中占據著重要地位。腦腸肽不但能參與CNS調節胃腸道的感覺運動功能，還能夠作為腸道肽能神經釋放的傳遞介質，直接作用到胃腸道感覺神經末梢或平滑肌細胞相應受體上，調節腸道的感覺運動功能[24]。人體的腦腸肽種類繁多，目前發現的就有60多種，其中5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）具有調節情緒，認知，睡眠，胃腸運動等多種生理活動的作用。而有關實驗也證明了，在IBS患者胃腸黏膜中發現5-HT明顯代謝異常，且其血液中5-HT的濃度也明顯升高，從而引起IBS-D相關的內臟敏感性增高[25]。田帝[26]也通過實驗研究發現疏肝健脾方可以通過降低血清中腦腸肽5-HT和VIP的含量，從而發揮治療IBS-D作用。吳皓萌等[27]也通過實驗研究發現IBS-D大鼠內臟敏感性的升高與5-HT和SP含量的異常升高有關，而疏肝健脾方可以通過下調IBS-D大鼠血清中腦腸肽5-HT的表達從而達到治療IBS-D的作用。

內臟敏感性增高是IBS重要的病理生理特征之一。有研究發現疏肝健脾方可通過調節NGF及其TrkA、P75表達從而改善內臟敏感性，發揮治療IBS-D的作用[28]。廖美華等[29]研究發現疏肝健脾方可下調p-CaMKⅡ及AMPK的水平，降低MEF2表達而緩解平滑肌痙攣，達到改善內臟高敏感性防治IBS-D的作用。張濤等[30]通過實驗研究發現疏肝健脾方可以下調TRPV1的表達，減低其敏化水平，減低CGRP的含量，增加SP的釋放含量，從而抑制神經源性炎癥的形成，降低內臟高敏感性，達到治療IBS-D的作用。朱琳等[31]研究發現疏肝健脾方能調控Nrf2-Keap1-ARE信號通路，降低內臟敏感性及結腸黏膜緊密連接蛋白的損傷程度，從而起到治療IBS-D的作用。

腸道炎癥也是IBS-D發生的重要因素，有研究發現疏肝健脾方可以通過降低血清中促炎因子IFN-γ的含量以及提高抗炎因子IL-10的含量，從而發揮治療IBS-D作用[26]。肥大細胞可分出泌炎性物質，而炎性物質會作用于神經末梢的相關受體上，從而產生與IBS內臟痛相關的癥狀[32]。趙魯卿等[33]則通過研究發現疏肝健脾方可降低結腸肥大細胞數目，降低5-HT的含量、5-HT3AR及5-HT3BR的表達，升高5-HT4R的表達從而發揮治療IBS-D作用。徐卓妮[34]也通過研究發現疏肝健脾方可以減少肥大細胞活化的數量，下調IL-6及Beclin-1的表達水平，增加Occludin及Claudin-1的表達含量，從而維持腸道的穩態，發揮治療IBS-D的效用。腸道動力的紊亂也是導致IBS-D發生的原因之一。邱燕婷[35]經研究后，發現了疏肝健脾方可以通過下調cAMP的表達，降低PKA的活化，抑制Ca2+內流，抑制結腸平滑肌收縮，從而發揮防治腸易激綜合征的作用。

以上實驗研究的結果均再次證明了疏肝健脾方對IBS-D有確切療效，其作用機制與腦-腸軸功能異常、內臟敏感性增高、腸道炎癥反應、腸道動力紊亂等因素有關。這也說明了疏肝健脾方治療IBS-D的作用機制并不是單一的，而是多環節、多靶點的。

IBS-D雖然不是致命性的疾病，但是嚴重影響了患者的正常生活及工作，大量的臨床研究及實驗研究均表明了疏肝健脾方對IBS-D有確切的治療效果，可以有效地緩解腹痛、腹脹、腹瀉等IBS-D相關的癥狀。疏肝健脾方治療IBS-D的作用機制并不是單一的，與腦-腸軸功能異常、內臟敏感性增高、腸道炎癥反應、腸道動力紊亂等因素有關，其核心的作用機制仍然需要深入研究發掘。

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