動脈灌注化療聯合細胞因子誘導殺傷細胞治療晚期卵巢癌療效及對患者血清癌胚抗原、糖類抗原125、可溶性B7-H4蛋白水平的影響

王 靜,張虹宇,張 磊,趙仰光,王 健

(1.天津市腫瘤醫院,天津 300060;2.秦皇島市第四醫院,河北 秦皇島 066000;3.河北醫科大學第三醫院婦產科,河北 石家莊 050000)

卵巢癌是導致婦女死亡的常見惡性腫瘤之一,其病死率居首位,約75%以上的卵巢癌患者在就診時已屬晚期[1-3]。目前,臨床上對于晚期卵巢癌多先行標準腫瘤細胞減滅術+術后靜脈化療(鉑類或紫杉醇藥物)為主的一線治療方式,尚不能對所有患者產生最佳療效,且存在明顯不良反應[4-5]。近年來,隨著介入技術的發展,動脈灌注化療及栓塞術以其良好效果在臨床上得到了高度重視[6-7]。由于髂內動脈是婦科惡性腫瘤的血供主要來源,若將化療藥物自髂內動脈內直接注入,或可影響其所供應的靶器官使化療藥物發揮最大的抗癌生物效應,使局部化療藥物的高濃度,全身低濃度,若于化療基礎上聯合細胞因子誘導的殺傷細胞(Cytokine induced killers,CIK)即可重建機體免疫系統,直接或間接殺傷腫瘤細胞,使抗腫瘤效果、腫瘤細胞耐藥性顯著提升[8]。血清腫瘤標志物癌胚抗原(Carcino embryonic antigen,CEA)、糖類抗原125(Carbohydrate antigen 125,CA125)是上皮來源的惡性腫瘤的血清標志物,可用于診斷卵巢癌并評估其惡性程度,臨床中應用廣泛[9-10]。可溶性B7-H4蛋白(soluble B7-H4 protein,sB7-H4)是T細胞共抑制分子,可與T細胞上表達的未知受體相互作用對T細胞的免疫應答產生抑制,引發腫瘤免疫逃逸,與腫瘤進展密切相關[11]。基于此,本研究探討動脈灌注化療聯合CIK治療晚期卵巢癌的臨床療效及對患者血清CEA、CA125、sB7-H4水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年6月本院收治的103例晚期卵巢癌患者為研究對象。病例納入標準:①經病理檢查確診且符合相關診斷標準[12];②FIGO分期為Ⅲ-Ⅳ期;③生存期超6個月;④卡式功能狀態(KPS)評分>90分;⑤本次試驗內容均告知患者和其家屬,且閱讀并簽署知情同意書。排除標準:①認知和精神障礙者;②伴有嚴重心、肝、腎功能障礙者;③合并其他惡性腫瘤者;④化療禁忌證者。按入院順序分為兩組,對照組(n=52)行動脈灌注化療,觀察組(n=51)行動脈灌注化療聯合CIK治療。對照組年齡45～73歲,平均(54.27±6.63)歲;FIGO分期:Ⅲ期34例,Ⅳ期17例;病理類型:漿液性癌、黏液性癌各18例,子宮內膜樣癌16例。觀察組年齡46～74歲,平均(54.30±6.71)歲;FIGO分期:Ⅲ期31例,Ⅳ期20例;病理類型:漿液性癌16例,黏液性癌、子宮內膜樣癌各19例。兩組患者年齡、FIGO分期、病理類型等一般資料對比,無統計學差異(均P>0.05)。

1.2 治療方法

1.2.1 動脈灌注化療:兩組在治療期間均予以水化、利尿、止吐等治療,先實施腫瘤細胞減滅術,對照組在此基礎上行動脈灌注化療,于髂內動脈起始部,采用5號半或7號針頭行穿刺,再將稀釋后卡鉑或順鉑(順鉑70～90 mg或卡鉑300～500 mg+阿霉素30～50 mg,環磷酰胺600～800 mg)自每側髂內動脈灌注30 ml,推藥時間10～30 min。

1.2.2 CIK治療:于化療前1 d取外周血50 ml抗凝、離心后取單個核細胞,調整細胞密度,以RPMI -1640培養基培養,先加入干擾素-γ(INF-γ)培養1 d,再加入CD3單抗和白細胞介素-2(IL-2),3 d更換1次培養基,于6 d后取CIK,行免疫學檢查(CD3+、CD56+T細胞比例≥50%,CD3+、CD8+T細胞比例≥30%,真菌、細菌等培養顯示陰性),將CIK與含1%人血清蛋白的0.9%氯化鈉溶液混勻,在化療結束后第7天輸注患者體內,1次/d,連續輸注5 d,療程間隔4周,總6～8個療程。

1.3 觀察指標 ①臨床療效:完全緩解為化療后4周內未發現明顯腫瘤病變;部分緩解為化療后4周內殘留腫瘤病灶最大垂直徑和直徑減少超過50%,且沒有其他新病灶出現;穩定為腫瘤病灶最大垂直徑、直徑縮小或增加不超過50%,且未有其他新病灶出現;進展為腫瘤病灶最大垂直徑和直徑增加超過25%,或者有新病灶;總有效=完全緩解+部分緩解。②卵巢血流參數:治療前后采用彩色超聲儀(深圳恩普公司,型號EMP-3000,探頭頻率4～9 MHz)進行卵巢血流檢測,測定搏動指數(PI)、阻力指數(RI)、收縮期峰值流速(PSV),3次測量取平均值。③血清指標:于治療前及治療后收集患者5 ml外周靜脈血,進行5 min的3000 r/min離心,將上層血清放置在-80 ℃中,酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測CEA、CA125、sB7-H4水平,試劑盒購自上海美軒生物科技有限公司(貨號MEXN-H0609、MEXN-H0603、MHB002)。④記錄不良反應發生情況及隨訪3年生存率,不良反應分級標準參考 WHO《抗癌藥物常見不良反應分級標準》制定。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組總有效患者45例,對照組總有效患者32例,觀察組有效率88.23%高于對照組的61.54%(P<0.05),見表1。

2.2 兩組患者卵巢血流參數比較 兩組治療前卵巢血流參數對比,無統計學差異(均P>0.05),治療后PI、RI值觀察組較對照組升高,RSV值較對照組下降(均P<0.05),見表2。

表2 兩組患者卵巢血流參數比較

2.3 兩組患者血清CEA、CA125、sB7-H4水平比較 兩組治療前血清CEA、CA125、sB7-H4水平比對,無統計學差異(均P>0.05),治療后觀察組血清CEA、CA125、sB7-H4水平較對照組下降(均P<0.05),見表3。

表3 兩組患者血清CEA、CA125、sB7-H4水平比較

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較 兩組骨髓抑制、發熱、腎功能損傷、肝功能損傷等,各組不良反應發生率比較,差異有統計學意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者不良反應發生情況比較[例(%)]

2.5 兩組生存率比較 隨訪3年,觀察組3年生存率為78.43%(40/51)高于對照組的57.69%(30/52)(χ2=5.086,P<0.05)。

3 討 論

卵巢癌在女性生殖器癌中發病率占第3位,但病死率居首位,卵巢癌的發病早期(I期)常無明顯臨床癥狀,發現時多已為晚期(Ⅲ、Ⅳ期)預后較差,且晚期腫瘤微環境處于免疫抑制狀態,免疫抑制作用強,促進腫瘤逃逸,初次腫瘤細胞減滅術治療效果有限[13-14]。張軍憲等[15]報道了,藥物對腫瘤細胞的殺傷力與其血藥濃度呈正相關,相較于靜脈化療、腹腔化療,動脈化療藥物“首過效應”療效可增強超20倍,增加一定范圍內局部藥物濃度,特別對于順鉑等濃度依賴型藥物,更能充分起作用。CIK細胞是以單核細胞為基礎,以細胞因子誘導培養處理后獲得一群NK樣T細胞,其增殖速度快、抑瘤活性高,對于多重耐藥腫瘤細胞也較為敏感,細胞實驗表明,CIK細胞可誘導卵巢癌耐藥株細胞凋亡,使耐藥基因表達下降,耐藥細胞免疫原性提升,對卵巢癌耐藥細胞株的殺傷作用強,且其與化療聯合可產生協同抗腫瘤效應[16]。

本研究結果顯示,觀察組有效率88.23%高于對照組的61.54%,說明動脈灌注化療聯合CIK提高化療藥物的抗腫瘤效果。盆腔內生殖器以及其他組織多由髂內動脈予以血液供應,直接經髂內動脈化療目的性強,能減少藥物與血漿蛋白的結合時間,提高腫瘤區域游離藥物的濃度高及其對癌細胞的殺滅作用[17]。雙側髂內動脈灌注化療使盆腔臟器的血流灌注提升,并以高濃度的化療藥物減少腫瘤細胞的增殖。而聯合CIK治療,因其有T淋巴細胞的抗腫瘤活性,NK細胞的非MHC限制性殺瘤特點,殺瘤譜更廣,輸注CIK后,不損傷機體免疫系統結構和功能,可對腫瘤細胞進行直接殺傷,調節和增強機體的免疫功能,增強化療效果[18]。卵巢血流動力指標中PI能反映血管壁彈性變化,RI能反映被測血管遠端阻力,PSV可反映血液流通速度[19-20]。本研究表明,治療后觀察組PI、RI高于對照組,RSV低于對照組,可見測定卵巢血流狀態有利于評估疾病,卵巢惡性腫瘤會明顯影響卵巢血供。與付小玲等[21]研究較為一致。

血清腫瘤標志物CEA、CA125和sB7-H4檢測結果顯示,治療后觀察組血清CEA、CA125、sB7-H4水平較對照組下降,這主要由于動脈灌注化療對殘留癌細胞的凋亡和分解作用,進一步抑制了殘留癌細胞擴增,癌細胞膜表面CEA、CA125等的釋放降低。而sB7-H4過表達會促進卵巢上皮細胞惡性轉化,提高腫瘤細胞的增殖和黏附能力,動脈灌注化療后,降低了癌細胞的增殖活性,故sB7-H4水平降低。于文亮[22]發現,卵巢癌患者血清中ROBO4的含量降低、sB7-H4的含量升高;血清中ROBO4、sB7-H4含量的變化與腫瘤臨床病理分期改變、癌基因異常表達均密切相關。趙姝娟等[23]研究發現,在卵巢癌影像學表現出異常時,如:邊界不清、形態不規則、壁結節、腹膜轉移和淋巴結轉移等,血清CEA水平將會顯著升高。JOHNSON等[24]認為,Ⅳ期卵巢癌患者中CA125水平陽性率>90%,但其早期升高程度不明顯,而在其他一些婦科良性腫瘤或惡性腫瘤中CA125水平會呈現一定程度增加,檢測時需注意診斷和鑒別。此外,化療藥物在殺滅癌細胞時,也會對正常細胞造成刺激,引起不良反應癥狀。本研究中不良反應發生率和3年生存率與李阿利等[25]的研究結果一致,說明動脈灌注化療聯合CIK治療卵巢癌安全有效。

綜上所述,卵巢癌患者行髂內動脈灌注化療和CIK聯合治療是一種安全、有效的治療手段,但對于化療中藥物的使用及劑量大小仍需進一步研究,以確定選擇最優藥物和制定最佳治療方案。