奧利司他聯(lián)合達英-35治療肥胖型多囊卵巢綜合征療效及對患者血清性激素水平的影響

李 珍,喬鵬艷,康麗榮

(山西省婦幼保健院,山西 太原 030013)

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)近年來被諸多女性熟知,其作為以內(nèi)分泌紊亂為主的綜合征,以20～40歲的年輕女性最為多見,發(fā)病率為5%～10%[1]。患者多伴有異常血糖和血脂代謝、高雄激素血癥、高胰島素血癥、胰島素抵抗、卵巢體積過大、優(yōu)勢卵泡體積增加、慢性無排卵及月經(jīng)不規(guī)律等癥狀,臨床表現(xiàn)為肥胖、月經(jīng)失調(diào)、多毛和青春痘等,其中有40%～60% PCOS患者體重指數(shù)(BMI)超過28 kg/m2表現(xiàn)為肥胖[2-3]。有研究[4]指出,肥胖可增加胰島素抵抗作用,從而誘發(fā)機體代償分泌過多胰島素,造成脂肪異常代謝以增加肥胖發(fā)生。近年來,臨床常口服避孕藥治療PCOS患者,應(yīng)用最廣泛的短效避孕藥達英-35是通過降低卵巢源性雄激素作用而調(diào)節(jié)機體內(nèi)分泌紊亂,但對于肥胖型PCOS患者的療效不理想,提示單一藥物作用局限,無法有效改善肥胖型PCOS患者胰島素抵抗和糖代謝異常癥狀[5-6]。于是學(xué)者開始關(guān)注奧利司他和二甲雙胍,其中奧利司他通過與脂肪酶結(jié)合抑制胃腸道脂肪酶的活性,降低機體吸收和利用食物中脂肪,從而降低血脂水平[7];而二甲雙胍則是通過調(diào)動機體組織對葡萄糖的轉(zhuǎn)化與利用,從而可降低血糖水平,兩種藥物均能有效減重并改善胰島素抵抗[8-9]。基于此,本研究將奧利司他和二甲雙胍分別聯(lián)合口服避孕藥達英-35治療肥胖型PCOS患者,觀察兩種藥物的治療效果及對性激素、血脂、身體狀況等影響,為臨床診療提供可靠依據(jù),現(xiàn)將結(jié)果及結(jié)論報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)山西省婦幼保健院婦倫理會批準(zhǔn),患者對本研究知情后,于2019年6月至2022年12月選取PCOS患者138例肥胖型納入本次研究,按非隨機臨床同期對照研究及患者自愿原則分為A組和B組各69例。其中A組年齡20～36歲,平均(27.76±3.42)歲;病程1～8年,平均(4.53±1.02)年;不孕時長2～6年,平均(3.04±0.78)年;初潮年齡11～17歲,平均(13.95±1.56)歲;BMI 28～33 kg/m2,平均(29.37±1.18)kg/m2。B組年齡21～34歲,平均(26.45±2.76)歲;病程2～8年,平均(4.68±1.17)年;不孕時長1～6年,平均(3.18±0.66)年;初潮年齡13～16歲,平均(14.09±1.05)歲;BMI 27～33 kg/m2,平均(29.31±1.20)kg/m2。兩組患者一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),同期可比。診斷標(biāo)準(zhǔn):PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2003年Rotterdaln國際會議所達成的共識[10],經(jīng)抽血內(nèi)分泌檢查及超聲影像學(xué)檢測存在以下癥狀任意兩項即可確診:月經(jīng)停止、稀發(fā)或無規(guī)律;表現(xiàn)為多毛、肥胖、青春痘和高血糖等;單或雙側(cè)卵巢中直徑為2～9 mm的卵泡存在12個及12個以上,及(或)卵巢體積不小于10 cm3。當(dāng)確診的PCOS患者BMI>28 kg/m2時判定為肥胖型[11]。病例納入標(biāo)準(zhǔn):符合PCOS標(biāo)準(zhǔn)且BMI 28～33 kg/m2者;年齡20～36歲,病程1～8年,未采取任何避孕措施的情況下不孕時間超過1年者;患者胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)≥2.69;未接受過與研究相關(guān)疾病治療者;未服用性激素以及免疫調(diào)節(jié)劑者;無臟器疾病;肝腎功能正常;無精神異常;生命體征平穩(wěn)無危重癥,且能配合臨床完成相關(guān)診治及檢查工作;無交流障礙。排除標(biāo)準(zhǔn):患其他內(nèi)分泌紊亂疾病者;合并其他卵巢疾病者;對奧利司他、二甲雙胍和達英-35等治療藥物有過敏反應(yīng)者;心、肺、肝、腎存在功能疾病或腫瘤者;糖尿病、血液性疾病及自身免疫性疾病者;近期服用激素類藥物者;臨床資料缺失者。

1.2 治療方法 兩組患者均調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)以低鹽和纖維素為主,減少高糖和高脂食物攝入,增加適量減重運動,保持健康生活方式,同時給予口服避孕藥治療;用藥時機約在月經(jīng)來潮或停用激素藥物治療后出血第5天,口服達英-35(國藥準(zhǔn)字J20140114),于睡前服用1 片,1 次/d,連續(xù)服用21 d后停藥7 d。A組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合奧利司他治療,餐后30 min口服奧利司他膠囊(國藥準(zhǔn)字H20123210,規(guī)格:0.12 g/顆)l 顆/次,2次/d。B組聯(lián)合鹽酸二甲雙胍緩釋片(國藥準(zhǔn)字H20093098,規(guī)格:0.5 g/片)口服,l 片/次,2次/d,均于餐后30 min服用,均治療3個月經(jīng)周期。兩組患者于第3個月的月經(jīng)來潮第5天口服來曲唑片(國藥準(zhǔn)字H20213428,規(guī)格:2.5 mg/片)2片/次,1 次/d,連續(xù)服用5 d,第10 天肌注注射用尿促性素(國藥準(zhǔn)字H20033042,規(guī)格:75 U/支)75～150 U/次,1 次/d,經(jīng)超聲檢測顯示子宮黏膜厚度≥8 mm,并且卵巢中發(fā)育最好的卵泡直徑≥18 mm時,肌注人絨毛膜促性腺激素(規(guī)格:22.8 U/支)10000 U/次,并于1～2 d內(nèi)進行同房。需要注意的是在患者治療的同時還應(yīng)對卵泡數(shù)量及直徑進行超聲監(jiān)測,若治療中途出現(xiàn)明顯不良癥狀,需考慮停止用藥并予以針對性措施,待患者癥狀改善后再繼續(xù)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效指標(biāo):對比兩組患者治療后的臨床療效,具體如下[12],連續(xù)3個月的月經(jīng)周期規(guī)律,經(jīng)期出血量、性激素水平和糖脂代謝完全恢復(fù)正常,排卵正常為顯效;月經(jīng)周期逐漸規(guī)律,經(jīng)期出血量、性激素水平和糖脂代謝有所改善,可排卵為有效;月經(jīng)無規(guī)律,經(jīng)期出血量、性激素水平和糖脂代謝異常,無排卵為無效。總有效率=(有效+顯效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血清性激素水平:對比兩組患者治療前后促卵泡激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、總睪酮(TT)、游離睪酮(FT)水平。分別采集治療前和治療3個月經(jīng)周期后的月經(jīng)第2～5 天空腹靜脈血5 ml于促凝管中,2000 r/min離心20 min收集血清并-80 ℃保存。借助全自動血細(xì)胞分析儀檢測FSH、LH、E2、TT和FT水平。

1.3.3 血糖代謝水平:對比兩組患者治療前后空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、空腹胰島素(FINS)和HOMA-IR[13]水平。采用上述血清和方法檢測FPG、2 hPG和FINS水平,計算HOMA-IR。HOMA-IR=[FPG(mmol/L)×FINS(mIU/L)]/22.5。

1.3.4 血脂代謝水平:對比兩組患者治療前后甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。采用上述血清和方法檢測TG、TC、HDL-C和LDL-C水平。

1.3.5 肥胖形態(tài)學(xué)指標(biāo):對比兩組患者治療前后體質(zhì)量(BW)、腰圍(WC)、臀圍(HC)變化。測量并記錄BW、WC和HC數(shù)值。

1.3.6 妊娠及癥狀表現(xiàn)情況:對比兩組患者治療結(jié)束后妊娠及癥狀表現(xiàn)情況。定期隨訪和動態(tài)監(jiān)測卵子成熟率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、月經(jīng)改善率和卵巢多囊樣變改善率,本次隨訪結(jié)果截至2023年5月31日。

1.3.7 不良反應(yīng)發(fā)生情況:記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù),以(發(fā)熱、嘔吐、腹瀉、頭痛)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)來計算總發(fā)生率,評估兩組用藥安全性。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效對比 A組臨床總有效率為88.41%,與B組72.46%相比,差異統(tǒng)計學(xué)有意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者臨床療效對比[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后血清性激素水平對比 治療后兩組FSH、LH、E2、TT和FT水平均顯著降低(均P<0.05),但治療后兩組各指標(biāo)相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),見表2。

表2 兩組患者治療前后血清性激素水平對比

2.3 兩組患者治療前后血糖代謝水平對比 治療后兩組FPG、2 hPG、FINS、HOMA-IR均顯著降低(均P<0.05),但治療后兩組各指標(biāo)相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后血糖代謝水平對比

2.4 兩組患者治療前后血脂代謝水平對比 治療后兩組TG、TC、LDL-C水平均顯著降低,HDL-C顯著升高(均P<0.05);治療后A組TG、TC低于B組,HDL-C高于B組(均P<0.05),但LDL-C比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后血脂代謝水平對比(mmol/L)

2.5 兩組患者治療前后肥胖形態(tài)學(xué)指標(biāo)對比 治療后兩組患者BW、WC和HC與治療前相比均顯著降低(均P<0.05);治療后A組與B組相比BW更小(P<0.05),而WC和HC比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后肥胖形態(tài)學(xué)指標(biāo)對比

2.6 兩組患者治療后妊娠及癥狀表現(xiàn)情況對比 觀察組卵子成熟率為65.22%,對照組卵子成熟率為62.32%,兩組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),且兩組臨床妊娠率、流產(chǎn)率、月經(jīng)改善率及卵巢多囊樣變改善率相比差異也無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),見表6。

表6 兩組患者妊娠及癥狀表現(xiàn)情況對比[例(%)]

2.7 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況對比 A組不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.80%低于B組的17.39%,兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表7。

表7 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況對比[例(%)]

3 討 論

PCOS是導(dǎo)致20～40歲育齡女性不孕的常見因素之一,患者發(fā)生肥胖、月經(jīng)失調(diào)、多毛等癥狀的同時還會增加高雄激素血癥、胰島素抵抗、慢性無排卵等其他并發(fā)癥,是由于垂體分泌過多的激素使得內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生紊亂,卵巢受刺激多囊樣變,誘發(fā)不孕,正是因為合并以上因素,使得臨床在治療該疾病時會存在一定的困難[14-15]。而肥胖型PCOS作為其中較為多見的一種類型,患者發(fā)生胰島素抵抗的概率更大,極易誘發(fā)機體代償分泌過多胰島素影響機體糖脂代謝水平,而且肥胖還可促使卵巢分泌過多內(nèi)源性雄激素促使脂肪細(xì)胞體積增大且易沉積于內(nèi)臟,從而降低機體脂肪代謝活性加重肥胖癥狀,如此往復(fù)循環(huán)最終導(dǎo)致PCOS患者病情加劇,因此關(guān)于該疾病的治療已成為國內(nèi)外學(xué)者的重要研究難點之一[16]。此外眾多學(xué)者認(rèn)為PCOS可能與月經(jīng)紊亂、肥胖、排卵異常等因素息息相關(guān),且因體內(nèi)雄性激素升高,所以患者易出現(xiàn)脂代謝、骨代謝紊亂等現(xiàn)象,目前臨床針對于該疾病的治療需根據(jù)PCOS患者主訴、生理需求及機體代謝情況,需給予肥胖型PCOS患者抑制LH分泌、降低T和FSH水平等調(diào)節(jié)機體內(nèi)分泌紊亂的治療,同時給予降低胰島素抵抗、調(diào)節(jié)糖脂代謝水平的針對性治療[17-18]。并對患者采用飲食控制、功能鍛煉等綜合方案,達到緩解臨床癥狀、調(diào)整月經(jīng)周期、提高受孕率及改善生命質(zhì)量的目的。

短效避孕藥達英-35又稱炔雌醇環(huán)丙孕酮片,是治療PCOS的常見藥物,具有降低雄激素、提高卵巢敏感性、改善子宮內(nèi)膜等作用,抑制內(nèi)膜增生的同時又可改善紊亂的經(jīng)期、經(jīng)量、經(jīng)色和經(jīng)質(zhì)等,從而增加PCOS患者卵子成熟率和臨床妊娠率,但無法改善PCOS患者表現(xiàn)的胰島素抵抗癥狀,且會加重PCOS患者糖代謝異常[19-20]。而奧利司他通過與胃和腸道的脂肪酶特異性結(jié)合抑制脂肪酶活性,進而阻礙食物中脂肪轉(zhuǎn)化為機體可吸收的甘油和脂肪酸,阻礙脂肪吸收以調(diào)節(jié)脂代謝水平;二甲雙胍通過阻礙腸道吸收葡萄糖,促進機體中糖原轉(zhuǎn)化為二氧化碳、水和丙酮酸等以調(diào)節(jié)糖代謝水平[21-23]。已有研究將奧利司他和二甲雙胍運用于PCOS患者治療中,結(jié)果表明奧利司他能有效降低BIM并抑制內(nèi)源性雄性激素的生成,二甲雙胍能有效減輕臨床癥狀并改善胰島素抵抗作用,兩者均能達到減重的效果[24]。但目前關(guān)于兩者分別聯(lián)合口服避孕藥達英-35對肥胖型PCOS患者治療效果的對比研究較少,臨床治療藥物選擇上尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本次研究比較奧利司他和二甲雙胍分別聯(lián)合達英-35治療,結(jié)果顯示,奧利司他相比于二甲雙胍聯(lián)合達英-35治療肥胖型PCOS患者有更好的臨床療效,卵子成熟率、臨床妊娠率、月經(jīng)改善率和卵巢多囊樣變改善率均更高,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義,可能與兩者療效相當(dāng)有關(guān),亦可能與本研究隨訪期較短(大部分患者仍在隨訪中)有關(guān)。同時,兩種藥物治療均能顯著降低患者FSH、LH、E2、TT、FT、FPG、2 hPG、FINS、TG、TC和LDL-C水平,降低了HOMA-IR、BW、WC和HC,提高HDL-C,提示奧利司他和二甲雙胍均能改善患者血清性激素水平和糖脂代謝水平,降低肥胖形態(tài)學(xué)指標(biāo);而奧利司他聯(lián)合組與二甲雙胍聯(lián)合組相比TG和TC水平及BW顯著更低,HDL-C顯著更高,說明奧利司他在調(diào)節(jié)血脂代謝水平和降低肥胖形態(tài)學(xué)指標(biāo)方面更優(yōu)于二甲雙胍聯(lián)合組,這是因為奧利司他主要通過抑制機體吸收和利用脂肪以降低血脂發(fā)揮作用,機體熱量攝入減少達到減重效果[25],但其具體機制有待進一步探究。此外,兩種藥物治療患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率相比,以A 組更低,說明兩種治療方案具有較高安全性,但奧利司他更具優(yōu)勢。但本研究還存在局限性,如未對不同年齡范圍的患者用藥效果進行深入研究,加上隨訪期限較短,對患者長久預(yù)后未進行統(tǒng)計分析,有待后期補充論證。

綜上所述,相比于二甲雙胍,奧利司他聯(lián)合達英-35可以更好地降低肥胖型PCOS患者血脂代謝水平和肥胖形態(tài)學(xué)指標(biāo),但相關(guān)結(jié)論仍需多中心研究及延長隨訪期后論證。