特發(fā)性膜性腎病患者Nomogram預(yù)測模型的構(gòu)建

黃 蘭，張寶紅，黃 艷，賈蘭芳，胡桂才

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科，河北承德 067000）

膜性腎病是成人腎病綜合征較為常見的病因之一[1]。根據(jù)病因，膜性腎病可分為特發(fā)性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）和繼發(fā)性膜性腎病[2]。大約三分之一的患者發(fā)展為非進(jìn)展性慢性腎臟病（chronic kidney disesase，CKD），其余的患者在10年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎病[3]。近年來由于經(jīng)濟(jì)發(fā)展、人民生活水平的提高、空氣污染等多種因素以及IMN發(fā)病的年輕化，IMN的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢[4,5]。既往研究[6]認(rèn)為男性、高齡（＞60歲）、高血壓、超大量蛋白尿(≥10g/24h)以及起病初即有血肌酐升高等，均是IMN預(yù)后較差的影響因素，然而現(xiàn)有研究缺乏對IMN患者的個(gè)體化認(rèn)識。因此，本研究擬通過Nomogram列線圖建立一個(gè)用于預(yù)測IMN患者的預(yù)后模型，以綜合分析導(dǎo)致IMN患者預(yù)后不良的影響因素。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選擇2018年1月～2020年12月在承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院首次住院進(jìn)行腎穿刺活檢術(shù)確診為IMN的初診初治患者195例，所有患者符合以下條件：（1）年齡≥18歲，隨訪時(shí)間≥24個(gè)月，隨訪資料完整；（2）除外合并有其他腎臟疾病，如多囊腎、梗阻性腎病、腎動脈狹窄等；（3）除外起病時(shí)已進(jìn)入終末期腎病。

1.2 研究內(nèi)容

1.2.1 一般臨床資料 性別、年齡、身高、體重、收縮壓、舒張壓、吸煙史、飲酒史、合并高血壓病、腎穿刺前病程等一般資料，并根據(jù)公式計(jì)算出體重指數(shù)、平均動脈壓。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 血紅蛋白、總蛋白、白蛋白、總膽固醇、甘油三酯、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、抗磷脂酶A2受體抗體、24h尿蛋白等指標(biāo)。并根據(jù)CKD-EPI公式計(jì)算估計(jì)腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）[7]，依據(jù)eGFR分腎功能正常（eGFR≥90 mL/min/1.73m2）、腎功能異常（eGFR＜90 mL/min/1.73m2）。依據(jù)24h尿蛋白程度分為少量蛋白尿（＜3.5 g）、大量蛋白尿（4～10 g）、超大量蛋白尿（≥10 g）[8]。

1.2.3 隨訪資料的收集 收集患者隨訪結(jié)束時(shí)的血肌酐值和是否發(fā)生重大臨床事件包括是否以及如何進(jìn)行透析、是否接受腎移植；通過基于肌酐的的CKD-EPI公式用于計(jì)算隨訪結(jié)束時(shí)患者的eGFR。

1.3 研究方法

1.3.1 腎臟終點(diǎn)定義 （1）2年內(nèi)eGFR下降＞30%[9,10]；（2）血肌酐倍增；（3）進(jìn)入終末期腎臟病。

1.3.2 患者分組 根據(jù)隨訪結(jié)束時(shí)是否出現(xiàn)腎終點(diǎn)事件，將患者分為2組。隨訪結(jié)束時(shí)出現(xiàn)終點(diǎn)事件的患者被納入腎臟終點(diǎn)組，隨訪結(jié)束時(shí)無終點(diǎn)事件的患者被納入未達(dá)到腎臟終點(diǎn)組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0和RStudio統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）來描述符合正態(tài)分布的計(jì)量資料；采用中位數(shù)M（1/4，3/4）來描述不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料；使用頻數(shù)（百分比）來描述計(jì)數(shù)資料。將單因素分析中P＜0.2的變量納入多因素Logistic回歸中，按照赤池信息準(zhǔn)則（Akaike information criterion，AIC）準(zhǔn)則選取最優(yōu)的Logistic回歸模型建立預(yù)測模型[11]，并以列線圖的形式表現(xiàn)。利用校準(zhǔn)曲線對預(yù)測模型的校準(zhǔn)能力進(jìn)行評估，進(jìn)行Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，P＞0.05表明該模型的校準(zhǔn)能力；并繪制決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）評估其臨床實(shí)用，同時(shí)計(jì)算預(yù)測概率值取值范圍。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

本研究共納入195例IMN患者，患者中位年齡54（20～76）歲，其中女性59例（30.2%），男性136例（59.8%）；達(dá)到終點(diǎn)事件的患者為46例（8.58%），見表1。

表1 IMN患者基本臨床特征

2.2 IMN患者腎臟預(yù)后不良的相關(guān)危險(xiǎn)因素

單因素分析的結(jié)果顯示，男性、高齡（年齡＞60歲）、病程較長（＞3個(gè)月）、腎功能異常（eGFR＜mL/min/1.73m2）、超大量蛋白尿（24h尿蛋白定量≥10 g）、總蛋白低、低蛋白血癥、尿素高、血肌酐較高，是膜性腎病患者腎臟預(yù)后不良的相關(guān)危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。

2.3 預(yù)測IMN患者模型的建立

將單因素分析中P＜0.2的因子進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：高齡、平均動脈壓、腎穿刺前病程較長、白蛋白、血肌酐是IMN患者預(yù)后不良的影響因素。用上述變量進(jìn)行Logistic回歸分析，形成預(yù)測模型，見表2。由該模型得出列線圖以預(yù)測IMN患者2年內(nèi)達(dá)到腎功能終點(diǎn)組事件發(fā)生的概率值，見圖1。納入列線圖中的各自變量的取值與上方的“分?jǐn)?shù)”行都有與其相對應(yīng)的分?jǐn)?shù)，將各項(xiàng)分?jǐn)?shù)相加得到總分；在下方的“到達(dá)腎臟終點(diǎn)的概率”行，每個(gè)總分都有與之相對應(yīng)的終點(diǎn)事件發(fā)生概率。

表2 IMN患者的多因素二元Logistic回歸分析

2.4 模型的驗(yàn)證

2.4.1 IMN患者的ROC曲線下面積 IMN患者的AUROC為0.729（95%CI=0.641-0.818），如圖2。

圖2 ROC曲線

2.4.2 模型的校準(zhǔn)能力 校準(zhǔn)曲線是對實(shí)際值與該預(yù)測模型預(yù)測值結(jié)果的一致性進(jìn)行評估，也就是模型的校準(zhǔn)能力的曲線。圖中斜率為45°的過原點(diǎn)曲線是一條理想曲線，它代表一個(gè)具有完美預(yù)測能力的模型，實(shí)際曲線越接近理想曲線，則表示實(shí)際值與該模型的預(yù)測值之間的一致性越好，也就是該模型的校準(zhǔn)能力越好。該校準(zhǔn)曲線（見圖3）與理想曲線擬合較好，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)χ2=1.4364，P=0.4876，代表該模型具有較好的校準(zhǔn)能力。

圖3 預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線

2.4.3 模型的決策曲線分析 DCA分析來評估預(yù)測模型的臨床實(shí)用性。如圖4所示，橫軸表示高風(fēng)險(xiǎn)閾值，縱軸表示凈獲益率，DCA曲線和橫向及縱向軸之間形成的范圍為臨床凈獲益區(qū)間。此DCA曲線提示，當(dāng)預(yù)測概率值在0.17～0.44之間時(shí)使用模型具有臨床凈獲益。

圖4 預(yù)測模型的臨床決策曲線

3 討論

IMN的發(fā)生率目前出現(xiàn)逐年上升的趨勢，國內(nèi)外有關(guān)于IMN患者預(yù)后影響因素的研究多針對于獨(dú)立危險(xiǎn)因素的分析，而預(yù)測模型的構(gòu)建較以往的研究方法更加簡單、直觀，是對復(fù)雜因素的可視化體現(xiàn)，具有整體性和個(gè)體化的特點(diǎn)。本課題構(gòu)建了一個(gè)IMN患者預(yù)后不良的預(yù)測模型，用于指導(dǎo)IMN患者的個(gè)體化治療。

本研究的單因素研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡是影響IMN患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與國內(nèi)外[12-14]的研究結(jié)果一致。這可能與老年患者常合并有高血壓等多種基礎(chǔ)疾病，以及老年患者對疾病的發(fā)生具有較低的敏感性、不夠重視，在疾病發(fā)展的早期未能通過臨床表現(xiàn)及時(shí)就診治療相關(guān)，這提示臨床應(yīng)該更加關(guān)注老年IMN患者的不良預(yù)后。

有研究[15]認(rèn)為男性IMN患者的腎病緩解率遠(yuǎn)低于女性，然而本研究在單因素分析中發(fā)現(xiàn)男性IMN患者預(yù)后更差，多因素分析結(jié)果顯示性別并非IMN患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究[16]表明男性IMN患者的腎病緩解率遠(yuǎn)不如女性，但是在多因素Cox回歸分析中發(fā)現(xiàn)，性別不是預(yù)測腎病預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。我們在臨床工作中應(yīng)該更加重視男性IMN患者的病情，但同時(shí)應(yīng)該綜合分析、全面考慮，以制定更為合理的診療計(jì)劃。

有研究[17]結(jié)果表明，蛋白尿程度越重，MN患者預(yù)后越差。本研究單因素分析中提示，IMN患者24h蛋白尿越嚴(yán)重，患者預(yù)后更差，但是多因素分析結(jié)果表明24h尿蛋白定量并非IMN患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能是由于蛋白尿的波動較大，因此需要更精準(zhǔn)及多次的測量，以進(jìn)一步研究。

有研究[18]認(rèn)為，診斷IMN時(shí)的血清白蛋白濃度是腎病范圍內(nèi)蛋白尿患者自發(fā)緩解和進(jìn)展為腎病綜合征的最強(qiáng)預(yù)后因素。并且隨著IMN病程的進(jìn)展，血清白蛋白水平反映這種變化的速度較蛋白尿、血清膽固醇濃度等其他參數(shù)更加敏感[9]。因此，應(yīng)更加注重對IMN患者血清白蛋白水平的檢測，以便更加及時(shí)掌握患者的病情變化。

研究[19]結(jié)果顯示，伴有高血壓的IMN患者的累積存活率明顯低于無高血壓患者。陳嘉等[20]的研究表明，對于伴高血壓的IMN患者來講，舒張壓及平均動脈壓是疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，早期檢測及控制高血壓，特別是舒張壓可能會有助于IMN患者腎臟預(yù)后。

陳嘉等[20]的研究表明，腎活檢時(shí)IMN患者腎功能下降為IMN患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，表現(xiàn)為血肌酐升高、腎小球?yàn)V過率下降，若腎功能處于CKD3期，則患者發(fā)生腎臟預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于CKD1-2期患者。

我們的預(yù)測模型納入了5個(gè)危險(xiǎn)因素，包括年齡、高血壓、病程、白蛋白、血肌酐。采用上述5個(gè)自變量建立了IMN患者預(yù)后的預(yù)測模型，以計(jì)算IMN患者預(yù)后不良的概率。這些指標(biāo)在患者入院期間很容易獲得。預(yù)測模型具有非侵入性臨床特征，可以快速地評估IMN患者的預(yù)后。這一預(yù)測模型可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生為患者制定治療方案以及隨訪周期，為早期識別IMN預(yù)后不良的高風(fēng)險(xiǎn)患者提供證據(jù)支持。

由于在預(yù)測模型中的每個(gè)預(yù)測因子不一定都是危險(xiǎn)因素，因此在實(shí)際工作中應(yīng)用預(yù)測模型時(shí)需要考慮到模型的整體性。除此之外，我們還需要注意模型的區(qū)分能力和校準(zhǔn)性。根據(jù)本研究結(jié)果，在應(yīng)用此模型預(yù)測IMN患者預(yù)后不良的可能性時(shí)，當(dāng)IMN的腎臟終點(diǎn)事件的預(yù)測概率為0.17～0.44的情況下本模型的預(yù)測結(jié)果是可靠的。