中藥保護血管內皮細胞抗動脈粥樣硬化作用及其機制研究進展

陳孟佳 呂東嶺

1.南京中醫藥大學，江蘇 南京 210000；2.南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇 南京 210000

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是發生在全身動脈系統的一種常見病。AS的發生機制十分復雜，是由于脂質在動脈內膜沉積，引起內膜纖維性增厚，深部組織壞死、崩解形成粥樣物質，使動脈壁變硬、管腔狹窄、血流受阻的結果。這也是引起心腦血管系統疾病的主要病理生理學基礎[1]。近幾年AS的發病率逐年升高，防治形勢不容樂觀[2]。內皮細胞是排列在血管壁管腔表面的連續單層細胞片，具有物理屏障的作用，但是越來越多的研究表明，它還可以分泌多種物質，在維持血管正常的生理功能方面發揮極其重要的作用[3]。當內皮細胞受到損傷時，它不僅會使血管的屏障功能無法正常工作，還會使內膜的完整性和通透性發生改變，內皮細胞的凋亡和脫落會使血液中的血小板發生黏附[4]。此外，功能異常的內皮細胞還會分泌多種生長因子和血管活性物質，這些物質進入內膜導致血管壁收縮，同時刺激中膜的平滑肌細胞發生增殖[5]，最終導致斑塊增大，管腔逐漸變窄，促進AS的發展。筆者以主題詞“動脈粥樣硬化”“內皮細胞”“中藥”檢索2012～2022年間在中國知網數據庫中發表的中藥通過保護血管內皮細胞防治AS的相關文獻，分析其作用和機制，得出中藥單體及其復方制劑在保護血管內皮細胞抗AS方面均存在顯著優勢，但具體的作用機制未能詳細闡明。

1 血管內皮細胞在AS中的作用

血管內皮功能障礙是AS發生和進展中非常關鍵的因素，其引起的心腦血管系統相關疾病，目前在我國死亡原因中居于首位[6]。AS的病理生理學開始于受異常干擾的內皮細胞，并由一系列細胞內和細胞間信號事件介導完成，這些信號事件塑造了脈管系統內皮細胞的異常行為，導致AS的發生。血管內皮細胞可以產生一氧化氮(nitro oxygen，NO)，它不僅能使平滑肌細胞的增殖受到抑制，防止血液中的物質(如巨噬細胞、血小板等)與內皮細胞發生黏附和聚集，同時還可以擴張血管，使內皮細胞維持正常的功能，從而預防AS的發生。血管內皮功能障礙表現為代謝紊亂及其生物活性的降低[7]，這些功能障礙主要包括NO合成、可獲得性NO受損及內皮合成的舒縮因子血管緊張素(Ang)和內皮素-1(ET-1)失衡。AS的發生機制為一種慢性炎癥過程，當血管內皮長期處于這種慢性炎癥環境中時十分容易發生損傷。受損的血管內皮細胞促進低密度脂蛋白通過跨細胞途徑主動運輸到內皮下間隙，使脂質等物質在血管壁滯留以及修飾更加嚴重，進而致使AS發生和發展[8]。此外，活化的內皮細胞將T淋巴細胞、中性粒細胞和單核細胞等炎癥細胞募集到動脈內膜，誘導適應性免疫反應，產生內膜巨噬細胞，進而吞噬脂質等物質產生泡沫細胞，泡沫細胞經歷壞死和凋亡后形成進展性AS病變的脂質核心，促進斑塊的持續發展[9]。因此，血管內皮功能障礙不僅在AS的起始階段起著重要作用，在其進展中也是一個十分關鍵的因素。

2 中醫對動脈粥樣硬化的認識

中醫雖然沒有“動脈粥樣硬化”一說，但通過眾多醫家對AS的一系列探究，可以將其歸納于“脈痹”“眩暈”“胸痹”“中風”等病癥范疇。《醫林改錯》曰：“元氣既虛，必不能達于脈管，血管無氣，必停留而瘀。”各醫家根據中醫理論并結合臨床經驗，認為AS的病因主要分為自身因素(如脾失健運、年老體衰、腎精虧損等)和外來因素(如外邪侵襲、飲食失調、情志過極)[10]。病機不外乎虛、實兩方面，或因虛致病，或因實致病，或虛實皆有而致病。虛證主要包括陽虛、陰虛及氣虛；實證主要包括瘀、濁、痰、毒[11]。基本治法包括活血化瘀、化痰通絡、益氣活血以及清熱解毒。中醫藥在保護血管內皮細胞方面具有多種優勢，因此血管內皮細胞成為了防治AS十分重要的靶點之一[12-13]。

3 中藥保護血管內皮細胞防治AS的作用及其機制

3.1 中藥單體及提取物 近年來越來越多的研究發現，中藥單體的有效成分及其提取物在防治AS中取得了一定的研究成果。通過分析治療AS的用藥歷史，不難發現補益類、清熱解毒類、活血化瘀類等均具有不錯的作用和優勢。

3.1.1 黃芪 黃芪AstmgaliRadix為膜莢黃芪A.membranaceus(Fisch.)Bge.和豆科植物蒙古黃芪AstragalusmembranaceusBge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao的根，具有補氣升陽、固表止汗、利水消腫、生津養血、行滯通痹、斂瘡生肌、托毒排膿的功效，可通過抗氧化應激、抑制炎癥反應、調節糖脂代謝及調節自噬等途徑發揮保護血管內皮細胞抗AS的作用。黃芪的主要提取物包括黃芪多糖、黃芪甲苷等。秦合偉等[14]發現黃芪甲苷通過調控微小RNA(microRNA，miRNA)，調節極低密度脂蛋白受體(VLDLR)的表達，抑制血管發生炎性反應，阻止斑塊的形成，達到緩解內皮細胞損傷的效果。此外，黃芪甲苷還可通過調控Beclin-1、LC-II等自噬基因的表達，誘導巨噬細胞自噬，進而保護內皮細胞達到抗AS的功效[15]。禹博威等[16]研究表明黃芪多糖可通過調控磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)/內皮型一氧化氮合酶(eNOS)信號通路，提高NO水平，進而使血管內皮維持正常的生理功能，此外還能調節糖脂代謝，但對健康的實驗大鼠無影響。

3.1.2 姜黃 姜黃WenyujinRhizomaConcisum為姜科植物溫郁金CurcumawenyujinY.H.Chen et C.Ling的根莖，具有通絡止痛、破血行氣的功效，可通過抑制炎癥反應、抗氧化應激、調節自噬及血管活性物質等途徑發揮抗AS的作用。片姜黃中含有黃酮類、單萜化合物等，姜黃素是黃酮類的主要成分。趙金理等[17]發現姜黃素可上調泛醇細胞色素c還原酶核心蛋白1(UQCRC1)的表達，從而拮抗氧化三甲胺(trimethylamine oxide，TMAO)導致的內皮細胞焦亡和線粒體功能障礙，且具有濃度效用。姜黃素還可通過Akt/mTOR信號通路，調節細胞自噬，進而避免內皮細胞損傷[18]。此外，姜黃素還可抑制各種因素導致的炎性因子、黏附因子和氧自由基(reactive oxygen species，ROS)的表達，同時誘導eNOS產生適量NO，維持血管內皮正常的功能[19]。

3.1.3 丹參 丹參Miltiorrhizae、RadixEtRhizoma為唇形科植物丹參SalviamiltiorrhizaBge.的根及根莖。具有通經止痛、活血祛瘀、涼血消癰、清心除煩的功效，可通過抗炎、抗氧化應激、調節自噬、調控血管活性物質與黏附分子表達等途徑發揮抗AS的作用[20-23]。丹參的主要成分有丹參酮IIA、丹酚酸B，研究[24]發現以上兩種成分都具有抗AS的功效。王建新等[25]研究發現丹參酮IIA通過調控核因子-κB(NF-kB)信號通路中p65的表達，降低血脂水平，從而避免內皮損傷引起的血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的分泌、釋放和炎癥細胞的聚集，達到抗AS的作用。此外，丹參酮IIA還可以通過Akt/mTOR信號通路，進而調節自噬來保護內皮細胞免受損傷[26-27]。

3.1.4 黃連 黃連CoptidisRhizoma為毛茛科植物黃連CoptischinensisFranch.的根莖。具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效，可通過抑制血管新生、抗炎、抗氧化應激、抗凋亡等途徑發揮抗AS的作用[28]。黃連的有效成分為黃連素，又名小檗堿。唐利紅等[29]研究表明，黃連素可以調節葡萄糖調節蛋78(GRP78)的表達，調節內質網應激，提高VEGF的表達和轉錄后水平，從而阻止血管內皮細胞發生新生發揮抗AS的作用。此外，萬強[30]通過細胞實驗發現小檗堿還可通過調節內臟脂肪素的含量，抑制p38MAPK信號通路中炎癥因子等的分泌，進而達到保護內皮細胞抗AS的作用。

3.1.5 黃芩 黃芩ScutellariaeRadix為唇形科植物黃芩ScutellariabaicalensisGeorgi的根。具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血、安胎等功效，可通過抗炎、抗氧化應激、抑制凋亡、調節脂代謝，調節與內皮細胞相關的黏附分子、趨化因子、血管內皮生長因子[31-35]等途徑發揮抗AS的作用。黃芩的有效成分有黃芩苷、黃芩素。尹海鵬等[31]研究表明黃芩苷可以通過NF-κB信號通路，下調VE-鈣黏蛋白和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等的表達，來保護內皮細胞。康超等[33]使用ox-LDL誘導人臍靜脈內皮細胞損傷，并采用不同濃度黃芩苷進行干預，發現黃芩苷可以通過抑制凋亡蛋白的表達，使內皮細胞的存活率增高，且具有濃度效應。

此外，現代研究發現燈盞花乙素[36]、和厚樸酚[37-38]、三七皂苷[39-41]、人參皂苷[42]、王不留行黃酮苷[43]、淫羊藿苷[44]、葛根素[45]、絞股藍總皂苷[46]、紅景天苷[47]、丹皮酚[48]、川芎嗪[12]等中藥及其有效成分同樣具有良好的保護血管內皮抗AS的作用，詳見表1。

表1 保護血管內皮抗AS的中藥及作用機制統計表

3.2 中藥復方 在臨床用藥中，我們采用的形式往往為中藥復方。研究發現很多經典名方都具備保護內皮細胞抗AS的功效，如瓜蔞薤白半夏湯、黃連解毒湯等。此外，一部分現代中藥復方制劑也具有保護內皮細胞抗AS的作用，如通心絡膠囊、龍血通絡膠囊等。

3.2.1 瓜蔞薤白半夏湯 瓜蔞薤白半夏湯記載于張仲景的《金匱要略》，由全瓜蔞、薤白、半夏3味中藥配伍而成，臨床中常常用于治療胸痹，其效果顯著。馮利等[49]使用網絡藥理學篩選β-谷甾醇作為潛在藥效分子，并通過體外實驗發現瓜蔞薤白半夏湯可以通過β-谷甾醇阻止內皮細胞的凋亡和抑制炎癥反應，進而避免內皮損傷。郭建恩等[50-52]研究表明瓜蔞薤白半夏湯通過抑制血凝素樣氧化型低密度脂蛋白受體1(Lox-1)的表達，調節血脂代謝，使血管內皮維持正常的功能和結構。此外，還有諸多研究發現，瓜蔞薤白半夏湯可通過調節脂代謝、改善血管收縮舒張功能、抗氧化應激等方式[51，53-54]，發揮抗AS的作用。

3.2.2 黃連解毒湯 黃連解毒湯首載于葛洪《肘后備急方》，由梔子、黃連、黃柏、黃芩4味中藥組成，廣泛應用于臨床。黃連解毒湯通過調節脂質代謝、抗氧化應激、抑制凋亡、抗炎、調節自噬等方式保護血管內皮細胞。王縣委[55]通過加入脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)建立AS模型，按黃連解毒湯原方配伍進行干預，通過檢測相關指標發現黃連解毒湯可通過AMPK通路，影響細胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達，還可減少炎癥物質的產生，起到保護內皮細胞的作用。此外，它還可通過AMPK信號通路，調節脂代謝，從而保護內皮細胞，抑制動脈斑塊的形成[56-57]。

3.2.3 血府逐瘀湯 血府逐瘀湯為活血化瘀代表方，由柴胡、牛膝、當歸、桃仁、赤芍、枳殼、川芎、桔梗、紅花、生地黃、甘草11味中藥配伍而成。血府逐瘀湯可通過調節血脂代謝、抗炎、調節VEGF表達等方式發揮抗AS的作用。耿兆輝等[58]對AS的大鼠予高、低不同劑量的血府逐瘀湯進行干預，發現血府逐瘀湯可減少ET和Ang II等的含量，使內皮細胞免受損傷，并呈現劑量相關。此外，血府逐瘀湯還可通過調節脂代謝和血漿中血栓素B2(TXB2)的含量，進而改善內皮代謝，起到抗AS的作用[59-60]。

3.2.4 通心絡膠囊 通心絡膠囊是由檀香、土鱉蟲、蟬蛻、水蛭、蜈蚣、酸棗仁、乳香、降香、赤芍、人參、全蝎、冰片12味中藥組成，具有通絡止痛、益氣活血的功效。通心絡膠囊可通過抗凋亡、抗氧化應激、抑制炎癥反應、改善血管內皮細胞的結構和功能、降低血管內膜通透性等發揮抗AS作用[61-62]。郎艷松等[63]通過高脂喂養聯合頸動脈包裹硅膠管建立兔AS模型，設置通心絡膠囊組及聯合阿托伐他汀、阿司匹林的金三角組，發現通心絡膠囊主要通過調節VEGF-2表達，使促炎物質進入血管內膜受障，阻止血管外膜新生，并且其聯合阿托伐他汀、阿司匹林的效果優于單藥。肖維剛等[64]研究表明通心絡膠囊還可調控Delta樣配體4(DLL4)/Notch信號通路，抑制血管新生來拮抗內皮細胞損傷，發揮抗AS的功效。

4 結語及展望

目前臨床上主要采用降脂、抗血小板、抗炎、抗氧化類藥物抗AS，以上藥物雖然可直接作用于AS發生和發展過程中的某個位點，但由于AS的發病機制眾多且復雜，這些藥物最終的臨床療效仍有所欠缺。隨著科學技術日漸一日的進步，對中藥的研究也不斷深入，越來越多的證據表明中藥保護內皮細胞抗AS具有顯著的優勢和療效，但由于具體的作用機制還不清晰，一定程度上限制了中醫藥的發展。因此，進一步明確中藥的有效成分及藥物分子在保護血管內皮細胞抗AS的具體機制，是未來研究的主要方向。相信隨著科技的發展和臨床研究的不斷深入，AS的發病機制會更加明確，中醫藥在保護血管內皮細胞抗AS也將會取得卓越成果。