免疫檢查點抑制劑引起腫瘤患者甲狀腺功能障礙的臨床分析

李 夢 ，牛 奔 ，胡 瑾 ，馬燕琳

（1）昆明理工大學附屬醫院/云南省第一人民醫院老年醫學科;2）藥學部，云南 昆明 650034）

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是一類用于癌癥免疫治療的新型藥物，近年來在晚期癌癥患者中的應用越來越廣泛，它不僅可以有效地阻止黑色素瘤的發生，還可以有效地控制血液系統腫瘤及其他進展期惡性腫瘤（如非小細胞肺癌、腎癌、胃癌、結腸癌、肝癌和淋巴瘤）[1]。目前臨床上應用最廣泛的ICIs主要包括程序性死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）抑制劑、細胞毒性T 淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）抑制劑和PD-1 配體（pro-grammed death-ligand 1，PD-L1 ）抑制劑3 類[2]。ICIs 可以通過活化T 細胞，從而達到對腫瘤細胞的殺傷作用，但如果T 細胞過度活化也會使正常的組織受到攻擊，從而使得機體其他外周免疫功能喪失，進而導致預期外的組織損傷甚至發生多系統器官功能障礙，即為免疫相關不良事件（immune-related adverse events，irAEs）[3]。此外，人體內分泌腺體血供豐富，對免疫反應的敏感性較高，在ICIs 治療過程中易受累及，其中甲狀腺功能障礙（thyroid dysfunction，TD）較常見，目前已發表的文章中提到ICIs 治療后引起甲狀腺功能障礙的發生率很高。隨著ICIs治療應用逐漸增多，出現越來越多的irAEs，尤其是甲狀腺相關的irAEs，但甲狀腺功能異常的臨床癥狀早期較為隱匿，如果沒有及時識別或者盡早干預可能會影響ICIs 的治療，嚴重時甚至可危及生命。目前我國對ICIs 引起甲狀腺功能異常的研究較少且多數數據來自于臨床研究，受試者經過嚴格篩選，可能與真實世界情況有一定的偏頗。本研究主要探討腫瘤患者使用ICIs 治療后發生甲狀腺功能異常的臨床特點及相關影響因素，從而進一步提高臨床醫生對免疫相關甲狀腺功能障礙的認識。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析云南省第一人民醫院2019 年1 月至2022 年6 月住院并行ICIs 治療的157 例腫瘤患者，根據是否發生TD 分為甲狀腺功能正常組和異常組。選取甲狀腺功能正常組、異常組分別58 例患者，再隨機抽取58 例的健康成人體檢者作為對照組。使用ICIs 的患者入組標準[4?5]：（1）經過相關檢查，已經確診為患有惡性腫瘤的患者，并由專業醫生評估且同意使用ICIs 治療；（2）接受ICIs 治療前甲狀腺功能實驗室指標正常；（3）既往未在外院使用過ICIs 治療，并在云南省第一人民醫院接受過至少2 個周期含ICIs 的規范化治療；（4）患者病例資料無缺失的。排除標準：（1）入組前已有甲狀腺其他相關疾病；（2）合并嚴重的心、肺、腦及內分泌等其他全身性系統疾病。本研究為回顧性研究，按照倫理委員會政策標準，可在不泄露患者信息的前提下進行臨床資料的分析和使用。

1.2 ICIs 治療方案

入組的惡性腫瘤患者均接受免疫檢查點抑制劑靜脈注射治療，每次注射劑量為200 mg，靜脈滴注30～60 min，用藥周期每3 周1 次，在治療前及治療期間進行甲狀腺功能篩查。同時收集入組患者的一般臨床資料，其中包括性別、接受ICIs 治療開始時的年齡、腫瘤及ICIs 類型、治療劑量和周期、放化療史等，收集所有患者的外周血肝腎功、電解質、血脂、甲狀腺相關激素水平等相關指標。

1.3 實驗分組

根據在治療過程中入組患者有無出現甲狀腺功能異常的臨床表現，將患者分為甲狀腺功能異常組（n=58 例）、甲狀腺功能正常組（n=58 例）、對照組（n=58 例）3 組。

1.4 評判標準[6]

（1）甲狀腺功能正常：使用ICIs 治療過程中，促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、抗甲狀腺過氧化物酶自身抗體（anti-thyroid peroxidase autoantibody，TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibody，TGAb）水平正常；（2）甲狀腺功能異常：使用ICIs 治療過程中出現TSH、TGAb、TPOAb 水平異常。

1.5 檢測方法及診斷標準

通過化學發光免疫分析法來測定甲狀腺功能相關指標，TSH 正常范圍0.27～4.20 mIU/L，游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）正常范圍12.0～22.0 pmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）正常范圍3.1～6.8 pmol/L，TGAb 正常范圍＜115 IU/mL，TPOAb 正常范圍 ＜ 34 IU/mL。根據上述檢測標準將其分成以下5 類。（1）臨床甲狀腺功能亢進型：TSH 低于正常水平，FT4 或FT3升高；（2）亞臨床甲狀腺功能亢進型：TSH 低于正常水平，FT4、FT3 正常；（3）臨床甲狀腺功能減退型：TSH 高于正常水平，FT4 或FT3 下降；（4）亞臨床甲狀腺功能減退型：TSH 高于正常水平，FT4、FT3 正常；（5）單純抗體異常：僅有TGAb 或（和）TPOAb 升高。

1.6 統計學處理

使用SPSS25.0 統計軟件對數據分析。計量資料的分布特征為兩類，一類為正態分布，以均數±標準差（xˉ±s）表示，另一類偏態分布以中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示。t檢驗或方差分析用于符合正態分布且方差齊性的數據，Welch檢驗用于符合正態分布但不滿足方差齊性的數據，非參數秩和檢驗用于非正態分布的數據，兩兩比較用Bonferroni 檢驗，通過n（%）來表示計數資料，組間比較則用卡方檢驗或Fisher 精確概率法矯正。影響因素分析用二元Logistic 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

在所有納入的157 例腫瘤患者中，年齡在14～78 歲之間，接受ICIs 治療的平均年齡（56.34±0.96）歲，男性患者比女性患者更多，其中男性有107 例，女性50 例，納入患者的原發腫瘤種類較多，主要包括肺癌77 例（49.0%），淋巴瘤11 例（7.0%），肝癌16 例（10.2%），食管癌14例（8.9%），其他惡性腫瘤39 例（24.8%）。在應用的ICIS 類型方面，入組患者接受PD-1 或PD-L1抑制劑治療，其中包括卡瑞麗珠單抗56 例（35.7%），信迪利單抗40 例（25.5%），替雷利珠單抗44 例（28.0%），帕博利珠單抗8 例（5.1%），特瑞普利單抗7 例（4.5%），度伐利尤單抗2 例（1.3%），見表1。

表1 ICIs 治療患者的基本情況[（）/n（%）]Tab.1 Basic information of patients treated with ICIs[（）/n（%）]

表1 ICIs 治療患者的基本情況[（）/n（%）]Tab.1 Basic information of patients treated with ICIs[（）/n（%）]

2.2 甲狀腺功能異常發病情況

157 例使用ICIs 治療的患者中，有58 例（36.9%）患者發生為甲狀腺功能異常，其中甲狀腺功能減退癥是最其中最常見的甲狀腺功能異常類型。其中有20 例（12.7%）患者發生亞臨床甲狀腺功能減退，19 例（12.1%）患者發生臨床甲狀腺功能減退，2 例（1.3%）患者發生亞臨床甲狀腺功能亢進，7 例（4.5%）患者發生臨床甲狀腺功能亢進，10 例（6.4%）患者發生單純抗體異常，見表1。

2.3 3 組患者臨床病理特征比較

甲狀腺功能異常組、甲狀腺功能正常組及對照組3 組數據進行分析，結果提示年齡、TSH 基線、FT3 基線、谷草轉氨酶（aspartate transaminase，AST）比較差異均有統計學意義（P＜ 0.05）；而性別、FT4 基線、血糖（glucose，G）、谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、總膽固醇（cholesterol total，TC）、甘油三酯（glycerin trilaurate，TG）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，Cr）差異均無統計學意義（P＞ 0.05）。對有意義的指標進行兩兩比較發現，在對照組和甲功正常組中，年齡、TSH 基線、FT3 基線差異有統計學意義（P＜ 0.05）；在對照組和甲功異常組中，年齡、FT3 基線、AST，差異有統計學意義（P＜0.05）；甲功正常組和甲功異常組中，TSH 基線、放療史，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表2、表3。

表2 3 組患者臨床資料分析[n（%）/（）/M（P25，P75）]Tab.2 The clinical data of the three groups were analyzed [n（%）/（）/M（P25，P75）]

表2 3 組患者臨床資料分析[n（%）/（）/M（P25，P75）]Tab.2 The clinical data of the three groups were analyzed [n（%）/（）/M（P25，P75）]

與甲功正常組比較，&P ＜ 0.05；與甲功異常組比較，#P ＜ 0.05；*P ＜ 0.05。

表3 甲功正常組與甲功異常組資料分析[n（%）]Tab.3 Data analysis of the normal thyroid function group and the abnormal thyroid function group[n（%）]

2.4 患者使用ICIs 引起甲狀腺功能障礙的相關因素分析結果

通過Logistic 回歸模型分析發現，放療史（OR=7.291，95%CI=1.579～33.663，P＜ 0.05）、基線TSH 水平（OR=3.917，95%CI=1.697～9.038，P＜ 0.05）是產生甲狀腺功能異常的獨立危險因素，既往有放療史、基線TSH 水平高的患者更容易出現甲狀腺功能異常，見表4。

表4 甲狀腺功能異常危險因素的多因素分析結果Tab.4 Results of multivariate analysis of risk factors for thyroid dysfunction

3 討論

ICIs 的副作用與傳統的殺細胞抗癌藥和分子靶向藥物有很大不同，它們涉及消化和呼吸器官、甲狀腺和垂體、皮膚等各種器官，此類不良事件的總稱是irAEs 這些不良事件是由于在攻擊腫瘤細胞的同時釋放免疫系統對抗自身抗原的結果[7]，其中內分泌疾病是最常見的相關IrAE 之一，而ICIs 最常見的副作用則是甲狀腺疾病[7?8]。在本研究中，腫瘤患者接受ICIs 治療后引起免疫相關TD 的發生率為37.8%。Horesh 等[9]監測107 例晚期非小細胞肺癌使用ICIs 治療的患者發現37 名（34.6%）患者發生甲狀腺功能障礙，Percik 等[10]也根據一家三級癌癥中心的臨床數據，評估免疫治療誘導的甲狀腺炎的發病率為39.9%（301/754），這與本研究結果相似。但也有研究[11]提示使用抗PD-1 治療惡性腫瘤后引起免疫相關甲狀腺功能異常的發生率為14%，而Ruggeri 等[12]也報道了一個中心接受 ICIs 治療的不同類型癌癥患者隊列中甲狀腺irAE 的發生率為29%，稍低于本研究。甲狀腺irAE 發生率的不同可能與納入樣本量及篩選方法不相同有一定關系，但總體而言使用ICIs引起TD 的發生率較高，值得各位臨床醫生關注。本研究結果提示發生甲狀腺功能障礙的類型中甲狀腺功能減退（包括亞甲減）最常見，其中具體的機制需要進一步研究和探索。當然已有部分研究發現甲狀腺功能減退癥與ICI 治療之間存在輕微關聯[13]。

同時對ICIs 治療引起甲狀腺功能障礙的相關因素進行分析，本研究發現甲功正常組與甲功異常組比較性別、年齡、病程、手術史、基線FT3水平、基線FT4 無統計學意義。Campredon 等[14]研究表明發生免疫相關甲狀腺功能障礙的患者女性多于男性，且患者較年輕。但是Baek 等[15]通過對首爾圣瑪麗醫院接受 ICIs 治療的患者進行回顧性分析發現甲功正常組與甲功異常組之間的年齡、性別或癌癥類型沒有顯著差異，本研究發現甲功正常組與甲功異常組2 組之間性別、年齡無統計意義與上述結果一致。侯靜文等[4]通過研究127 例以PD1 抑制劑為免疫治療的腫瘤患者發現，病程大于1 a 的患者更容易發生甲狀腺功能異常，病程（≥1 a）是發生甲狀腺功能異常的危險因素，而既往是否有手術史無統計學差異。BRILLI 等[16]研究發現，使用ICIs 治療前的基線TSH 水平和抗甲狀腺相關抗體陽性是使用ICIs 后引起甲狀腺功能異常的獨立危險因素。Pollack 等[17]研究發現甲狀腺功能異常的患者相比正常甲狀腺功能正常的患者基線TSH 較高，當TSH ＞ 2.19 mIU/L 時使用ICIs 治療后更容易發生甲狀腺功能異常。有研究[5]發現既往接受過放療的患者，與PD-1 單抗治療后的甲狀腺相關不良事件發生率相關。本研究與上述研究有一致性，表明放療史、患者基線TSH 水平是甲狀腺功能發生異常的獨立危險因素，既往有放療史、基線TSH 水平高的患者更容易發生甲狀腺功能異常。

綜上所述，ICIs 治療腫瘤患者后發生甲狀腺功能異常的發病率較高，甲減是最常見的不良反應，因此甲狀腺功能的監測應成為所有接受ICIs治療的患者的基線實驗室檢測的一部分，對有放療史、TSH 基線水平高的患者更要加強甲功的監測，更好的優化抗腫瘤免疫治療的應用，最終為了提高患者的用藥安全以及改善患者生活質量。