多囊卵巢綜合征不孕人群接受輔助生殖技術(shù)治療后性激素水平的變化

和麗梅 ，馮雪敏 ，李琳珺 ，陳 瑩 ，楊澤星

（1）昆明醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，云南 昆明 650500;2）邵陽市中心醫(yī)院公共衛(wèi)生辦，湖南 邵陽 422000;3）昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖遺傳科，云南 昆明 650032）

目前，在全球范圍內(nèi)，不孕癥的治療過程對于患者的身心健康和家庭經(jīng)濟都造成負擔(dān)。目前導(dǎo)致不孕的主要因素為女方因素、男方因素及雙方因素，其中女方因素主要為盆腔及輸卵管因素、卵巢儲備功能不良、排卵障礙、子宮內(nèi)膜異位癥及高齡等。多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是女性最常見的內(nèi)分泌疾病之一，也是導(dǎo)致排卵障礙及無排卵性不孕最常見的原因[1]。當(dāng)女性內(nèi)分泌系統(tǒng)出現(xiàn)功能紊亂時易引起PCOS，在生殖、代謝、心理等多方面均有臨床表現(xiàn)，呈現(xiàn)高度異質(zhì)性[2]，全球約有10%～18%的育齡婦女受到影響[3]。臨床上為不孕癥患者制定治療方案時，會優(yōu)先考慮促排卵治療；當(dāng)沒有輔助生殖技術(shù)助孕治療絕對指征時，患有多囊卵巢綜合征和無排卵性不孕女性可以在接受誘導(dǎo)排卵治療失敗的情況下選擇輔助生殖技術(shù)受孕[4]。然而，由于卵巢高反應(yīng)性（即在促性腺激素行控制性促排卵過程中卵巢的異常敏感反應(yīng)，國內(nèi)多定義為獲卵數(shù) ＞ 15 枚[5]），在接受輔助生殖技術(shù)治療期間，多囊人群對促性腺激素（gonadotropins，Gn）很敏感，相較于非PCOS 人群，該人群在助孕治療過程中的反應(yīng)更強烈[6?7]。本研究旨在比較PCOS 和非PCOS 不孕患者在治療過程的性激素變化情況，了解PCOS 人群接受助孕治療性激素變化情況，以便改善PCOS 人群不孕治療效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016 年1 月至2021 年6 月期間于昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受IVF/ICSI 助孕的新鮮移植周期患者692 名，調(diào)查前獲得患者同意，簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)[8?9]：（1）接受IVF/ICSI 助孕；（2）新鮮周期移植患者；（3）基礎(chǔ)資料及性激素指標(biāo)資料完整；（4）無合并高血壓、糖尿病、腎病綜合征等內(nèi)科疾病。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)的病例資料；（2）治療后相關(guān)信息缺失。

1.2 研究方法

采用整群隨機抽樣，回顧性分析692 名患者的臨床病例資料，根據(jù)Rotterdam PCOS 診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，當(dāng)患者滿足以下3 項中任意2 項：（1）稀發(fā)排卵或不排卵；（2）臨床表現(xiàn)和/或生化表現(xiàn)的高雄激素血癥；（3）多囊卵巢（表現(xiàn)為每個卵巢中存在12 個或更多直徑為2～9 mm 的卵泡，和/或卵巢體積增加 ＞ 10 mL）；且排除有可能表現(xiàn)為類似癥狀的疾病后可診斷為多囊卵巢綜合征。根據(jù)是否診斷為多囊卵巢綜合征分為PCOS 組（n=103）和非PCOS 組（n=589）。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）基本情況；（2）2 組患者治療前后的性激素；（3）2 組患者治療前后性激素差值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料用例數(shù)和百分數(shù)[n（%）]表示，組間運用χ2檢驗比 較；計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）或M（P25，P75）表示，組間運用t檢驗或秩和檢驗比較；以P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本信息

研究共納入692 名接受輔助生殖技術(shù)治療患者，PCOS 組103 名，非PCOS 組589 名。比較發(fā)現(xiàn)，2 組患者的基本信息差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），PCOS 組患者更為年輕，BMI、LH/FSH的比值、AMH、竇狀卵泡數(shù)較高，而Gn 使用總量較低；此外，LH/FSH ＞ 2 的人數(shù)多于非PCOS組，見表1。

表1 2 組基本情況比較[（）/ M（P25，P75 ）]Tab.1 Comparison of basic information between two groups[（）/ M（P25，P75）]

表1 2 組基本情況比較[（）/ M（P25，P75 ）]Tab.1 Comparison of basic information between two groups[（）/ M（P25，P75）]

*P ＜ 0.05。

2.2 治療情況

2.2.1 2 組患者治療前后自我比較分 析發(fā)現(xiàn)，治療后PCOS 患者LH 水平下降，F(xiàn)SH、E2和P 水平上升（P＜ 0.05），見表2；非PCOS 組也呈現(xiàn)相同的趨勢，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見表3。

表2 PCOS 組性激素治療前后對比[M（P25，P75）]Tab.2 Comparison of sex hormone in PCOS group before and after treatment[M（P25，P75）]

表3 非PCOS 組性激素治療前后對比[M（P25，P75）]Tab.3 Comparison of sex hormone in non-PCOS group before and after treatment[M（P25，P75）]

2.2.2 性激素變化程度對比2 組人群性激素治療前后的差值發(fā)現(xiàn)，除FSH 值外，PCOS 組LH、E2治療前后的差值均大于非PCOS 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見表4。

3 討論

多囊卵巢綜合征的主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、排卵障礙、持續(xù)性無排卵以及高雄激素水平，常伴有代謝紊亂、肥胖和不孕[11]。因此，多數(shù)育齡期患者會選擇接受IVF/ ICSI 助孕治療以達受孕目的。然而，相較于健康女性，PCOS 患者生命質(zhì)量有所下降[12]，可能對助孕治療結(jié)局造成影響。那么，在治療過程中，關(guān)注患者的相關(guān)指標(biāo)值并正確評估患者卵巢功能以及對藥物刺激的反應(yīng)性等有助于患者成功受孕，避免發(fā)生妊娠并發(fā)癥。

3.1 治療前基本情況

該研究中PCOS 組患者年齡在28 歲左右，趨于年輕化，而非PCOS 組患者年齡在34 歲左右（P＜ 0.05），與多項研究一致[13?17]。分析原因可能與當(dāng)代年輕女性承受來自社會家庭生活工作的壓力較大，生活作息不規(guī)律，體育鍛煉的缺乏及喜歡喝冷飲等不良生活習(xí)慣有關(guān)。此外，年輕女性性器官系統(tǒng)功能尚處于發(fā)育完善階段，未達穩(wěn)定水平，體內(nèi)激素變化較大。而30 歲以后，女性發(fā)育達到一定程度，身體機能開始有所下降。本研究中，PCOS 組患者的BMI 高于對照組，但未達到肥胖標(biāo)準(zhǔn)，BMI 僅在23 kg/m2上下浮動，考慮到PCOS 的臨床表現(xiàn)存在地區(qū)和種族差異，發(fā)現(xiàn)本研究數(shù)據(jù)與中國南方多囊卵巢癥候群女性的研究中的BMI 數(shù)值接近[18]，這可能與本研究選擇在云南省昆明市進行調(diào)研有一定關(guān)聯(lián)。研究還發(fā)現(xiàn)，多囊女性的竇狀卵泡數(shù)（antral follicle coun,AFC）、AMH 均高于對照組。分析原因主要為，首先AFC、AMH 與卵巢功能密切相關(guān)，而卵巢儲備功能能反映女性生殖能力。研究表明[19]，卵巢功能較好時，AFC 較多，AMH 水平也較高；而當(dāng)卵巢功能欠佳時，AFC 及AMH 水平也會隨之下降。反過來，AFC 及AMH 也是預(yù)測卵巢儲備功能好壞的重要臨床指標(biāo)，目前認為AFC ＜ 7 個，AMH≤1 ng/mL 可預(yù)測卵巢低反應(yīng)[20]。此外，年齡作為不可改變的固有因素，其與卵巢功能有著密切聯(lián)系。隨著年齡的增長，女性卵巢內(nèi)的卵泡數(shù)由出生時相對固定到逐漸減少，卵巢儲備功能隨之下降[19?20]。而PCOS 患者較非PCOS 患者年輕，其卵巢儲備較好，導(dǎo)致其AFC、AMH 高于非PCOS。LH/FSH 比值升高是多囊卵巢綜合征患者重要的內(nèi)分泌特點，有研究認為LH/FSH 比值 ≥ 2～3 或 LH/FSH ≥ 1可作為PCOS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[21]，具體原因?qū)⒂诤笪囊黄鹩懻摗?/p>

本研究對體外受精治療前2 組患者的Gn 用量也進行對比發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者Gn 用量低于非PCOS 患者。主要可能因為在體外受精過程中，控制性促排卵是在卵泡發(fā)育早期使用外源性Gn刺激，克服了單個優(yōu)勢卵泡的自然選擇過程，產(chǎn)生了多個卵泡，使多個卵泡同時生長發(fā)育并達到或接近成熟，然而患有多囊卵巢綜合征的女性對Gn 更為敏感，甚至對內(nèi)源性Gn 釋放有反應(yīng)[22]，導(dǎo)致PCOS 患者的Gn 用量較低。

3.2 治療前后性激素變化情況

首先，對于育齡期女性而言，F(xiàn)SH 和LH 都是對生育至關(guān)重要的性激素。卵泡膜細胞被LH刺激后可以提高女性體內(nèi)雄激素水平，而雄激素借助FSH 對卵巢顆粒細胞的刺激轉(zhuǎn)為雌激素[23]，2 種激素共同維持女性體內(nèi)性激素水平穩(wěn)定。研究證實[24]，PCOS 患者由于內(nèi)分泌和代謝功能紊亂，使下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)功能失衡，導(dǎo)致LH 過量分泌和水平升高，刺激卵泡間質(zhì)生成過多的雄激素抑制卵泡發(fā)育和成熟。而多余雄激素?zé)o可能無法轉(zhuǎn)為雌激素，進而出現(xiàn)高雄激素血癥，LH/FSH 升高。研究發(fā)現(xiàn)[25]，PCOS 人群在接受助孕治療后，F(xiàn)SH 上升程度低于非PCOS 人群，而LH 下降程度高于非PCOS 人群，表明在輔助生殖治療過程中通過下調(diào)LH 水平使雄激素水平下降，或提高FSH 水平促進卵泡發(fā)育成熟，將幫助PCOS 患者成功受孕。此外，E2主要反映卵母細胞的質(zhì)量，卵泡的大小和數(shù)量會隨著女性體內(nèi)E2水平的上升而增加，并且E2也能通過提高減數(shù)分裂能力來促進卵母細胞成熟。本研究發(fā)現(xiàn)輔助生殖治療后E2上升程度明顯高于非PCOS，說明PCOS 患者由于激素調(diào)紊亂導(dǎo)致卵細胞質(zhì)量不佳，需要比非PCOS 人群更多的E2來促進卵泡發(fā)育，提高卵母細胞質(zhì)量，進而提高PCOS 人群輔助生殖治療的成功率。孕酮作為黃體期的主要激素，在后續(xù)的受孕和妊娠過程中起重要作用，而不孕患者通常存在黃體不足的情況，因此在接受輔助生殖治療過程中會進行補充以獲得最佳效果[26]。而多囊卵巢綜合征會影響卵巢黃體功能，導(dǎo)致孕酮激素和黃體激素分泌少[27]。本研究中的2 組患者孕酮均有上升，與其治療需求相符；然而，2 組在孕酮變化程度上無差別，后續(xù)可增加樣本量并繼續(xù)研究以得到可靠結(jié)論。

綜上所述，優(yōu)化多囊卵巢綜合征婦的助孕治策略十分重要，特別是考慮到與不孕癥和患者生育治療相關(guān)的重大健康和經(jīng)濟負擔(dān)，臨床注重個性化治療，以幫助其提前開始生育和參與健康生活方式實踐方面作出明智的決定。