胸膜外孤立性纖維性腫瘤的臨床病理特征分析

劉 瑩，宋舒婕，吳 琳

（昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院病理科，云南 昆明 650118）

孤立性纖維性腫瘤（solitary fibrous tumor，SFT）是一種纖維母細胞性腫瘤，ICD-O 編碼分別為8 815/1（中間性）和8 815/3（惡性孤立性纖維性腫瘤）。SFT 主要發(fā)生于胸膜，稱為胸膜孤立性纖維性腫瘤（solitary fibrous tumor of the pleura，SFTP），少數(shù)可發(fā)生于其他解剖部位，稱為胸膜外孤立性纖維性腫瘤（extrapleural solitary fibrous tumor，ESFT）。其組織學形態(tài)千變?nèi)f化，且難以通過組織異型性或細胞異型性推測腫瘤的生物學行為。當SFT 發(fā)生于不常見的部位時，明確性質(zhì)、鑒別診斷以及預后的判斷就顯得比較困難。為了更好地認識胸膜外SFT 的特征，收集了26 例該類病例并對其臨床表現(xiàn)、組織學特點、免疫表型及臨床預后進行了綜合分析并展開討論。

1 資料與方法

收集昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院病理科2000年1 月至2021 年8 月的手術標本中診斷為SFT 且發(fā)生于胸膜以外解剖部位的病例，其中不包括曾經(jīng)診斷過原發(fā)于胸膜的SFT 而后發(fā)生轉(zhuǎn)移的病例。共收集26 例，初診年齡22～83 歲，平均47.9 歲；其中男性15 例，女性11 例（男女比例15∶11），見表1。

表1 病例基本情況Tab.1 Basic information of patients

以上病例的病理切片由3 位診斷經(jīng)驗豐富（主治醫(yī)師及以上職稱）的病理醫(yī)師按照第五版（2020 年）WHO 軟組織腫瘤分類標準[1]獨立閱片，總結(jié)并描述上述病例在光學顯微鏡下的組織學形態(tài)特征和免疫組化表型。

1.1 HE 染色

按照常規(guī)組織學制片方法固定、包埋、切片并進行蘇木精-伊紅染色。

1.2 免疫組織化學技術

采用EnVision 二步法，二氨基聯(lián)苯胺（diaminobenzidine，DAB）顯色，蘇木素復染；所用抗體及試劑盒購自福州邁新生物技術開發(fā)有限公司。

2 結(jié)果

2.1 病理特征

標本大體情況：腫瘤分別位于骶骨、腹股溝、腹膜后、大腦額葉、肩部、盆腔、胃壁、頸椎、膀胱、皮膚、心包、宮頸、股骨、面部皮下、鼻前庭、闊韌帶、項部、乳腺、腘窩、會陰、腎上腺、睪丸、前列腺等部位。腫瘤最大徑0.7～14.9 cm，平均4.5 cm；腫瘤邊界尚清；切面灰白灰紅，實性，質(zhì)軟到質(zhì)中，灶區(qū)呈多結(jié)節(jié)狀；多有包膜。

組織學形態(tài)：腫瘤細胞形態(tài)為卵圓形或梭形，無序分布于豐富的、玻璃樣變的膠原間質(zhì)中；細胞核較小、深染，核染色質(zhì)較為細膩、均勻，核仁不易見，核分裂象少見；胞漿稀少，呈雙嗜性，細胞邊界不清；可見細胞密集區(qū)和稀疏區(qū)交替分布；其中，13 例腫瘤間質(zhì)中可見“鹿角狀”的薄壁血管；6 例可見血管周透明變性；1 例腫瘤細胞豐富，細胞異型性明顯，可見小灶性壞死；此外，部分病例可見間質(zhì)黏液變性（6/26）、微囊性變（3/26）、小出血灶（3/26）、成熟的脂肪細胞（2/26）和淋巴細胞浸潤（2/26）等形態(tài)學特征，見圖1、表2。

圖1 胸膜外孤立性纖維性腫瘤的HE 染色（10×/20×）Fig.1 HE staining of ESFT（10×/20×）

表2 胸膜外孤立性纖維性腫瘤的病理學特征Tab.2 Pathological characteristics of ESFT

免疫組化表型：26 例Vimentin (+)，25 例STAT-6 (+)，24 例CD34(+)，24 例Bcl-2(+)，20例CD99(+)，EMA 5 例陽性、8 例為小灶弱陽，7例SMA 呈現(xiàn)灶陽性或弱陽性，S-100 3 例為陽性、3 例為散在陽性；1 例Desmin 為灶狀陽性。綜上，Vimentin 陽性率為100% (26/26)，STAT-6、CD34、Bcl-2、CD99、SMA 陽性率分別為96.2% (25/26)、92.3% (24/26)、92.3% (24/26)、76.9% (20/26)、26.9% (7/26)，Desmin、S-100、CD117 及EMA 則為3.8% (1/26)、23.1% (6/26)、0.0%(0/26)及50.0%(13/26)，見圖2、表2。

圖2 STAT6 和CD34 的免疫組化染色（10×/20×）Fig.2 IHC staining of STAT6 and CD34（10×/20×）

2.2 影像學特征

CT 平掃、增強和三維重建，多表現(xiàn)為單發(fā)、孤立性，類圓形或橢圓形軟組織密度腫塊影；常具有明顯包膜，邊界清楚，有淺分葉；病灶密度欠均勻，其內(nèi)可見不規(guī)則低密度區(qū)。增強掃描呈均勻“地圖樣”強化或顯示絮狀強化影，部分區(qū)域呈輕-中等強化；血管成像示病灶期血管豐富并可見多發(fā)畸形血管團；三維重建顯示腫瘤推擠周圍結(jié)構(gòu)而非浸潤性生長。

2.3 隨訪資料

26 例均經(jīng)根治性手術切除腫瘤，術后回訪病例25 例（1 例失訪），其中23 例無瘤生存，1 例因惡性心包積液維持治療，1 例出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移（肝轉(zhuǎn)移）。

3 討論

SFT 是一種相對少見的梭形細胞腫瘤，其組織學起源目前尚無定論。有學者[2]認為該類疾病起源于未曾分化的原始間葉細胞，且可向成纖維細胞、肌成纖維細胞等分化。SFT 好發(fā)于胸膜，通常稱之為胸膜孤立性纖維性腫瘤（SFTP），也可發(fā)生于其它任何解剖部位，包括深部軟組織[2]、皮膚[3]、胃腸道[4]、泌尿生殖系統(tǒng)[5]、頭頸部[6]、甲狀腺[7]、腮 腺[8]、眼眶[9]、口 腔和涎腺[10]、喉[11]、氣管[12]、女性生殖道[13]、腦脊膜[14]、腎上腺[15]、骨盆[16]、腹膜后、胰腺[17]、肝[18]、腎[15]、肺[19]和骨[20]等（其中最常見的發(fā)病部位為下肢、腹膜后腔、眼眶[21]），稱之為胸膜外孤立性纖維性腫瘤（ESFT）。

肉眼觀察典型的SFT 是邊界清楚、質(zhì)地較硬的腫塊，切面均質(zhì)、色白，可有微囊腔，有時可有出血。腫瘤大小從1～20 cm 不等，腹腔內(nèi)SFT可大于20 cm。組織學上，典型的SFT 是由形態(tài)溫和的卵圓形或梭形細胞無序地分布于膠原間質(zhì)中，間質(zhì)可能出現(xiàn)不同程度的黏液變性[22]。間質(zhì)中幾乎均可見具有大分枝的或“鹿角狀”的薄壁血管，此外中等大小血管的管周透明變性也是一個常見特征。腫瘤細胞核較小、深染，胞漿稀少、雙嗜性，胞界不清。SFT 的變異型是根據(jù)其最顯著的形態(tài)學特征定義的。形成脂肪的SFT 變異型（脂肪瘤性血管外皮細胞瘤）表現(xiàn)為間質(zhì)中存在大量成熟的脂肪組織，常位于深部軟組織，也可發(fā)生于眼眶、頸部、縱隔、心外膜、腹膜后、腹股溝、大腿和腮腺等部位[23?26]。富于巨細胞的SFT變異型（曾被認為是巨細胞血管纖維瘤）其特征為散在的多核巨細胞分布于假血管間隙周圍，大多發(fā)生于眶周軟組織，也可發(fā)生于頭頸部、背部、腹膜后、臀部、外陰和腹股溝區(qū)[27?29]。惡性SFT與SFT 難以區(qū)分，前者切面可不均質(zhì)，可出現(xiàn)壞死、浸潤毗鄰組織等。盡管目前尚未達成共識，仍有部分數(shù)據(jù)提示臨床表現(xiàn)具有侵襲性的ESFT常有以下病理特征：浸潤性生長的邊緣，細胞多形性、核異型性，細胞豐富，高增殖活性和壞死等。去分化SFT 是一種很少見的亞型，它從典型的SFT 直接轉(zhuǎn)化為高級別肉瘤[30]，組織學上表現(xiàn)為梭形細胞肉瘤，而非其它具有特定分化的肉瘤或未分化多形性肉瘤[31]。

ESFT 具有與SFTP 相似的形態(tài)學特征，如膠原間質(zhì)中無序分布的橢圓形或梭形的細胞。此外，還可能具有混合細胞成分的、成脂肪的、含有多量巨細胞的形態(tài)。從細胞形態(tài)、腫瘤邊界、細胞極性和侵襲性來說，該類腫瘤有很大的變異性，且有報道ESFT 幾乎在每個解剖部位都可發(fā)生。

免疫表型方面，SFT 常彌漫強陽地表達CD34、Bcl-2 和CD99，然而，約有5%～10%的典型SFT和絕大部分惡性SFT 中CD34 表達缺失。眾所周知，有幾種梭形細胞腫瘤都可表達CD34，使得它在SFT 鑒別診斷中的意義有所弱化[32]。Bcl-2是SFT 的1 個敏感指標，但特異性不佳[33]。CD99的敏感性不如CD34 和Bcl-2，且?guī)缀醪痪咛禺愋訹32]。NAB2-STAT6 融合基因的發(fā)現(xiàn)使筆者得知STAT6 在SFT 中幾乎恒定的核表達，此后STAT6成為了典型和惡性SFT 診斷的最敏感（91%）且特異（75%）的指標[33]。近年還有研究發(fā)現(xiàn)SFT 中高表達GRIA2 基因，繼而導致GRIA2 蛋白的異常表達[34]。GRIA2 蛋白是1 種谷氨酸受體，通常不在中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外出現(xiàn)，但在SFT 和隆突性皮膚纖維肉瘤中表達[35]。已有研究報道80%的SFT、86%的惡性SFT 和100%的去分化SFT 表達GRIA2蛋白[36]。在1 個鑒別腦膜SFT、腦膜瘤和滑膜肉瘤的基因表達譜研究中，研究者發(fā)現(xiàn)ALDH1 在SFT 中穩(wěn)定表達。在另1 個研究中發(fā)現(xiàn)，76%的SFT中存在ALDH1 的胞漿表達[37]。此外，SFT 中還有EMA、SMA、β-catenin、NSE 和GFAP 等蛋白的局灶或少許表達，而CD31、Desmin、h-caldesmon和S-100 通常都不表達。有的腹部惡性SFT 病例可有多灶CK 陽性，可能會被誤診為肉瘤樣癌或間皮瘤[38]。STAT6 和ALDH1 的共表達對于SFT的診斷有很高的敏感性和接近100%的特異性[39]。當腫瘤位于胃腸道時，必須考慮到與胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）的鑒別。GIST的組織學形態(tài)多種多樣，當與SFT 相似時，借助CD117 和DOG1 加以鑒別，因大多數(shù)GIST 都表達這2 個蛋白且呈彌漫強陽性，而SFT 通常不表達。

ESFT 可發(fā)生于5～92 歲，50～70 歲為高峰發(fā)病年齡，兒童或青少年患者少見，性別差異不明顯，也有報道稱男性患者略多于女性（約3∶2）[40?41]。ESFT 的臨床表現(xiàn)取決于其解剖部位，通常表現(xiàn)為緩慢生長的腫塊且為偶然發(fā)現(xiàn)，有時可因壓迫鄰近器官組織而被發(fā)現(xiàn)。此外還有罕見情況是因患者低血糖而被發(fā)現(xiàn)，可能是由于腫瘤細胞分泌胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）引起[42?43]。腹腔內(nèi)的SFT 往往比肢端、軀干或頭頸部的腫瘤體積更大[44]，但其原因取決于腹腔內(nèi)有更大的生長空間，而非腫瘤具有更強的生長能力。ESFT 的總體中位生存期為5～94 個月，5 a 和10 a 生存率分別為89%、73%[44]。大范圍的外科手術切除是局限性病灶的標準治療方案，臨床上不常規(guī)應用放射治療或輔助化學治療[45]。如在切除原發(fā)腫瘤時已有轉(zhuǎn)移，同時切除轉(zhuǎn)移瘤可使患者獲益[46]。然而盡管外科手術切緣陰性，局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移仍然可能發(fā)生，因此近年來術后放療也被部分學者推薦用于改善腫瘤的局部控制效果[47]。據(jù)報道，ESFT 的侵襲性生物學行為發(fā)生率為6%～23%[48]。轉(zhuǎn)移常常是血源性的，靶器官可為肺、肝、腎上腺、骨、腦、肌肉和胃腸道等，發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者預后差，約75%僅有22～46 個月的中位生存期[48]。實際上，ESFT 的預后是難以準確判斷的，因其并非嚴格依賴組織學特征，即便是不具非典型組織學特點的腫瘤，也有可能具有侵襲性，具有非典型組織學特征的腫瘤亦可表現(xiàn)為惰性生物學行為[49]。值得一提的是，初診時組織學低級別的腫瘤在復發(fā)或轉(zhuǎn)移后往往出現(xiàn)惡性組織學特征[19]。大多數(shù)復發(fā)發(fā)生在術后2 a，但也有報道可長達17 a[50?51]。因此，術后2 a內(nèi)需要每半年復查影像學，之后則保證每年復查的隨訪至關重要。

SFT 的發(fā)病機制可能與染色體12q13 臂內(nèi)倒位導致的NAB2-STAT6 融合基因有關。NAB2-STAT6 融合基因幾乎存在于所有SFT 病例中，因此目前認為這個突變是該類疾病發(fā)生和進展的重要原因，并且與原發(fā)的解剖部位和形態(tài)學亞型無關[34]。NAB2-STAT6 融合基因編碼一個嵌合體蛋白，其內(nèi)NAB2 的C 端抑制結(jié)構(gòu)域被STAT6 的高度可變部分所取代，導致STAT6 蛋白C 端部分的核表達[34]。這個基因融合最顯著的后果是導致NAB2 的功能受干擾，而非STAT6 的失調(diào)節(jié)。SFT中早期生長反應基因1（early growth response 1，EGR1）靶基因的失調(diào)節(jié)就是由于NAB2 的突變[34]。NAB2-STAT6 融合的斷裂點是可變的，因此可以產(chǎn)生多種變異體，其中NAB2ex4-STAT6ex2/3 是最常見的融合變體，可見于70%～90%的病例，通常為SFTP 且具有經(jīng)典的組織學形態(tài)和良性生物學行為；而第二常見的變體NAB2ex6-STAT6ex16/17 往往在ESFT 中出現(xiàn)，且更具侵襲性和異型性。然而關于不同融合變異體與預后相關性的研究目前報道較少，因此還需要筆者的長期隨訪和深入研究。基于大量文獻檢索及筆者的臨床、病理診斷經(jīng)驗，多數(shù)ESFT 具有與SFTP 相似的信號通路，即STAT 家族成員被受體相關激酶磷酸化后，可激活炎癥反應通路，繼而引發(fā)多種免疫細胞和組織細胞的激活和增殖。

此外，核磁共振成像在ESFT 的診斷中也是至關重要的。腫瘤中混合存在的組織學成分如纖維組織、細胞成分以及高度血管化的區(qū)域均可影響其影像學表現(xiàn)。SFT 為邊界清楚、邊緣光滑的腫塊，大多數(shù)在T1 相對于肌肉表現(xiàn)為低信號或等信號，T2 加權(quán)像上為局灶或彌漫的低信號（此為腫瘤的纖維成分所致，且為重要的診斷和鑒別診斷要點），而在高度血管化的區(qū)域可有強烈的局灶或彌漫性對比增強表現(xiàn)，有的病灶內(nèi)可有鈣化。腫瘤內(nèi)組織學特征相對惡性的區(qū)域傾向于在T2 加權(quán)像上表現(xiàn)出中-高度的信號強度。此外，SFT 的臨床和影像學表現(xiàn)都與纖維組織細胞瘤、纖維肉瘤、滑膜肉瘤和轉(zhuǎn)移性硬癌等有相似之處，在臨床工作中應加以鑒別。

綜上所述，ESFT 的診斷比較具有挑戰(zhàn)性，由于該類疾病比較少見，尤其在發(fā)病部位罕見時，需要整合臨床表現(xiàn)、影像學、病理學、基因檢測等多方面的資料來綜合分析。并且由于ESFT 往往比SFTP 的侵襲性更強、復發(fā)率更高，因此準確診斷ESFT 顯得尤為重要。在今后的臨床工作中，需要更加關注并總結(jié)ESFT 的診斷原則、鑒別診斷、分子病理學方面的進展和預后相關因素，從而為未來更加精準地診斷和治療ESFT 提供科學嚴謹?shù)睦碚撘罁?jù)。