天然產物合成過程中的甲基化酶修飾的研究進展

摘 要：甲基轉移酶（MTs）是普遍存在于生物有機體的一種酶類，通常以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作為甲基供體催化底物的甲基化反應。在微生物中異源表達MTs以實現一些重要天然產物的生物合成已經取得了巨大的進步。MTs可在微生物中合成苯丙烷類化合物、香料類化合物、激素和抗生素等重要的天然產物。MTs也已經廣泛應用于醫藥、化工和能源等諸多領域，展現出了巨大的應用價值和廣闊的應用前景。本文將對天然產物甲基轉移酶的分類、功能以及應用方面做出總結，以期為有效人工生物合成高活性RXPs肽提供理論指導。

關鍵詞：甲基轉移酶；S-腺苷甲硫氨酸；甲基化；天然產物；生物合成

中圖分類號：Q81" " " " " " " " " " " " " " 文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1007-7146.2024.05.005

Abstract： Methyltransferases （MTs） are a class of enzymes that are ubiquitous in biological organisms， usually using S-adenosylmethionine as a methyl donor to catalyze the methylation reaction of the substrate. The heterologous expression of MTs in microorganisms has made great progress in realizing the biosynthesis of some important natural products. MTs can be used in microorganisms to synthesize important natural products such as phenylpropanoids， fragrance compounds， hormones and antibiotics. MTs have also been widely used in many fields such as medicine， chemical industry and energy， showing great application value and broad application prospects. In this review， we summarize the classification， function and application of natural product methyltransferases， in order to provide theoretical guidance for the efficient artificial biosynthesis of highly active non-ribosomal peptide synthetase （RXPs） peptides.

Key words： methyltransferases; S-adenosylmethionine; methylation; natural products; biosynthesis

（Acta Laser Biology Sinica， 2024， 33（5）： 432-438）

甲基轉移酶（methyltransferases，MTs）是一類在細胞內執行甲基化反應的酶。通常以S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）作為甲基供體催化底物的甲基化反應，在基因的表達調控和許多天然化合物的合成中起著至關重要的作用［1］。鹵代甲基轉移酶（halide methyl transferases，HMT）是一類特殊的MTs，它不僅可以催化產生各種鹵代烴，還可以在碘甲烷等廉價非天然甲基供體的存在下實現昂貴輔因子SAM的酶促原位再生。通過HMT的分子改造和同系酶的基因挖掘，可以高效地催化合成或再生SAM及其類似物，為甲基及其他烷基的轉移提供更簡單的路線。MTs的底物范圍十分廣泛，它不僅可以催化SAM甲基的轉移，還可以在一定程度上催化SAM類似物的烷基轉移，這種底物混雜性有利于實現天然產物的烷基隨機化［2］，所以在應用中它也是功不可沒。

而由MTs合成的N-甲基化肽，如環孢菌素（cyclosporin）、恩鐮孢菌素（enniatin）和PF1022A相關肽，是一類具有藥理學意義的化合物［3］。它們由一類特殊的酶合成，這些酶是非核糖體肽合成酶（nonribosomal peptide synthetase，NRPS）和整合的SAM依賴性N-甲基轉移酶（N-methyltransferase，NMT）的雜交產物［4］。

N-甲基環肽，如環孢菌素和恩尼汀（ennitin），是由肽合成酶和SAM依賴性NMT雜交系統的多功能酶合成的，后者構成了一個新的N-甲基反式野生型酶家族，在原核生物和真核生物中具有高度同源性［5］。

MTs在生物學研究中扮演著至關重要的角色，其修飾作用不僅影響基因表達，還與多種生物過程及疾病機制密切相關。目前，國內外關于MTs催化應用的綜述主要集中在表觀遺傳調控［6-7］、腫瘤及代謝性疾病的發生、診斷和治療［8-9］、醫藥研發［10］等領域。合成生物學技術的不斷發展為MTs的應用提供了一個全新的平臺，通過將MTs應用到人工構建的微生物合成途徑中，可實現多種高附加值產品的生物合成［11］。

本文將以MTs的分類、作用機制以及在生物合成中對天然產物的修飾應用展開綜述。

1 MTs的分類

MTs是一種廣泛存在于植物、動物和微生物中的重要酶類［12］，同時也是一類能夠催化甲基基團從甲基供體轉移到受體分子上的酶，它們在生物體內參與多種重要的生物過程。MTs的分類可以從供體、底物和靶標的角度進行，以下是一些主要的分類方式，如表1所示。

如上所述，MTs的分類方式多種多樣，可以從甲基供體、甲基化底物、甲基化反應靶向底物原子等多個角度進行分類。這些分類方式有助于我們更深入地了解MTs的結構和功能，以及它們在生物體內所發揮的重要作用。

2 MTs的作用機制

MTs是一類重要的催化酶，它們通常以SAM（結構式見圖1）為甲基供體，催化底物分子中的特定基團（如氨基、羥基、羧基等）發生甲基化反應。這種甲基化修飾并不改變底物分子的電荷狀態，但會增加其體積和疏水性，進而影響底物分子與其他分子的相互作用和識別能力。這個過程涉及：

底物結合：MTs與底物結合形成一個酶-底物復合體。

甲基轉移：在酶的催化下，甲基從SAM轉移到底物分子的特定位點上。

產品釋放：甲基化的底物從酶上釋放出來，酶恢復到原始狀態，準備進行下一次催化。

MTs研究涉及底物的催化和檢測。谷勁松等［13］開發了一種酶偶聯分析SAM依賴MTs活性的酶偶聯分析方法。該方法不僅克服了采用放射性標記SAM分析甲基轉移酶的費時、半定量、重復性差以及反應物需要繁瑣的后續分離步驟等缺點，還消除了甲基轉移產物S-腺苷-L-高半胱氨酸（AdoHcy）的反饋抑制，使甲基化反應進行完全。該類甲基轉移酶活性的檢測多采用放射性的14C或3H標記甲基供體SAM，經甲基轉移反應后通過同位素掃描成像儀觀察放射性標記的產物。試驗結果也證明，重組表達獲取的2種酶蛋白均具有良好的催化活性，酶偶聯反應生成吸光值（Absorbance，Abs）為412 nm的TNB與初始AdoHcy濃度呈現顯著的線性正相關（圖2）。

3 甲基轉移酶在生物合成中的修飾作用

MTs在生物合成中的修飾作用廣泛而重要，它們主要參與催化甲基基團的轉移反應，對生物體內的多種分子進行甲基化修飾，從而調控生物體的各種生理功能和代謝過程。近年來，通過在微生物中異源表達MTs，實現了苯丙烷類化合物、香料類化合物、激素和抗生素等多種重要天然產物的生物合成［27］。甲基化酶在生物合成中具體的修飾作用可以分為以下幾個方面。

3.1 天然產物合成

MTs在微生物合成天然產物中也發揮著重要作用。它們能夠催化底物分子發生甲基化修飾，從而生成具有特定結構和生物活性的天然產物。例如，在微生物中異源表達MTs可以實現一些重要天然產物的生物合成［28］。NMT是參與咖啡堿生物合成的關鍵酶類。根據催化底物及轉移甲基的位置不同可將參與咖啡堿合成的NMT分成3類：第一類為黃嘌呤核苷甲基轉移酶（xanthosine methy transferase，XMT），轉第七位甲基，即7-NMT；第二類為7-甲基黃嘌呤甲基轉移酶（7-methy xanthine methyl transferase，MXMT），轉第三位甲基，即3-NMT；第三類為3，7-二甲基黃嘌呤甲基轉移酶（3，7-dimethyl xanthine methyl transferase，DXMT），轉第一位甲基，即1-NMT。其酶活性是咖啡堿合成最重要的限制因子之一，因此，深入研究咖啡堿合成途徑中NMT的酶學特性、NMT的克隆、結構與功能的關系及表達調控機制，有利于從分子水平上明確NMT對咖啡堿生物合成的調控機理，有望通過對酶的誘導或抑制調節植物中咖啡堿的生物合成［29］。在咖啡堿合成過程中，由于轉甲基化反應的順序不同可能形成多種結構相似的中間產物，且催化甲基化反應的NMT具有廣泛的底物特異性，其合成中甲基轉移酶的催化過程如圖3所示。萬古霉素（vancomycin）是一種糖肽類抗生素，主要用于治療由革蘭氏陽性菌感染引起的疾病，特別對由β-內酞胺類抗生素引起的耐藥金葡菌有較好的療效。萬古霉素生物合成基因簇中的Vcm12基因負責編碼NMT。該酶是萬古霉素生物合成途徑中的一個重要的后修飾酶，以SAM為甲基供體將該粗酶液對去甲萬古霉素進行催化得到萬古霉素和一個新的化合物［30］。在創新霉素（creatmycin）產生菌濟南游動放線菌（Actinoplanes tsinanensis）的無細胞提取物中檢測到吲哚丙酮酸甲基轉移酶活性，并進行了分離提取。該酶能利用S-腺苷-L-甲硫氨酸對吲哚丙酮酸進行甲基化，它可能作用于創新霉素中間體的甲基化［31］。在創新霉素生物合成中，中間體的甲基化是關鍵步驟，這一步驟可能與吲哚霉素（indolmycin）生物合成中間體的甲基化相似。

基因表達調控：DNA MTs通過甲基化DNA的特定區域（如啟動子區域），影響基因的轉錄活性，從而調控基因表達。

細胞分化與發育：MTs在細胞分化和發育過程中調節基因的活性，確保細胞的正確分化和功能。

DNA修復與基因組穩定性：通過影響DNA修復機制和基因組穩定性，MTs參與細胞應對DNA損傷和突變的過程。

疾病相關性：異常的MTs活性與多種疾病相關，包括癌癥、遺傳疾病和神經退行性疾病。

對于來自禾谷鐮孢菌（Fusartum graminearum）Enniatin合成酶的研究是生物合成過程中MTs的代表性研究。Enniatin合成酶是第一個被表征的N-甲基環肽合成酶［32］。對來自禾谷鐮孢菌的Enniatin合成酶對應基因（esyn1）進行測序，結果顯示，該酶是一條347 kD的單多肽鏈，它由包含底物D-羥基異戊酸和支鏈L-氨基酸的兩個催化結合位點的兩個模塊EA和EB 組成［33］。對Enniatin合成酶［32］NMT功能的生化研究表明，與其他MTs類似，S-腺苷半胱氨酸（AdoHcy）和Sinefungin是SAM依賴性再作用的強效抑制劑（圖4）。Sinefungin對SAM起競爭性抑制劑的作用，而AdoHcy表現出部分競爭性抑制劑的抑制模式特征，表明該抑制劑存在離散的結合位點。與其他MTs一樣，在甲基標記的SAM存在下，可以通過紫外線照射對Enniatin合成酶的NMT結構域進行親和標記。Enniatin合成酶NMT部分基序的缺失會導致結合SAM的能力喪失［34］。

甲基化能夠影響非核糖體肽的生物活性，但是天然和人工生物合成的RXPs（rhabdopeptide/xenortide-like peptides）肽均存在甲基化不完全的現象。所以本團隊之前針對致病桿菌（Xenorhabdus nematophilus）SN84所產生的一類RXPs新型肽類產物的生物合成進行了分析。SN84有三個模塊，三個ABC模塊中的每一個都包含MTs修飾結構域。本團隊針對SN84ABC的MTs模塊開展了酶活測定和底物催化等研究，以期實現全甲基化高生物活性RXPs肽的生物合成。

3.2 蛋白質甲基化修飾

賴氨酸甲基化：MTs能夠催化賴氨酸殘基的ε-氨基發生甲基化修飾，這種修飾在細胞代謝、基因表達調控、信號轉導等多種生物學過程中發揮重要作用。例如，在藍細菌（cyanobacteria）中，新發現的甲基轉移酶cKMT1能夠催化鐵氧還蛋白（ferredoxin-NADP+ oxidoreductase，FNR）的賴氨酸殘基發生甲基化修飾，進而調控光合作用的能量傳遞和轉化過程［35］。

組蛋白甲基化：組蛋白甲基化是表觀遺傳調控的重要方式之一，MTs能夠催化組蛋白特定氨基酸殘基發生甲基化修飾，從而改變染色質的結構和基因的表達模式。例如，組蛋白甲基轉移酶SETDB1能夠催化H3K9me3修飾，進而調控精原干細胞的增殖與分化［36］。

3.3 核酸甲基化修飾

m6A甲基化：在RNA分子中，m6A甲基化是一種重要的修飾方式，由甲基轉移酶（如METTL3/14、WTAP等）催化腺苷酸發生m6A修飾。這種修飾能夠影響RNA的穩定性、翻譯效率以及與其他分子的相互作用，進而調控基因的表達和細胞的生理功能［37］。

DNA甲基化：雖然DNA甲基化主要由DNA甲基轉移酶催化，但甲基轉移酶在RNA甲基化修飾中的發現也提示了它們在核酸修飾中的廣泛作用。DNA甲基化是表觀遺傳調控的重要手段之一，能夠影響基因的表達和染色質的穩定性。

4 總結與展望

隨著表觀遺傳學、生物化學和分子生物學等領域的深入發展，MTs的功能、作用機制以及與疾病的關系將得到更全面的揭示，同時基于MTs的靶向藥物和治療策略也將成為研究熱點。目前，國內外關于MTs催化應用的綜述主要集中在表觀遺傳調控［38-39］，腫瘤及代謝性疾病的發生、診斷和治療［9、40］以及醫藥研發［10］等領域。合成生物學技術的不斷發展為MTs的應用提供了一個全新的平臺。通過將MTs應用到人工構建的微生物合成途徑中，可實現多種高附加值產品的生物合成［41］，利用代謝工程策略提高MTs輔因子SAM的供應，可實現其在微生物體內的循環利用，一定程度上提高MTs的轉化效率。

MTs修飾在生物學和醫學研究中取得了眾多成功的案例，這些案例不僅揭示了MTs在基因表達調控中的重要作用，還為疾病診斷和治療提供了新的策略［42］。

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