液體通氣對急性肺損傷豬血氣指標影響的meta分析*

張雄峰,諶 妮,潘鵬飛

(1.長沙市中心醫院綜合ICU,湖南 長沙 410018;2.長沙市中心醫院呼吸診療中心,湖南 長沙 410018;3.重慶大學附屬三峽醫院重癥醫學科,重慶 404100)

急性肺損傷(ALI)是由各種肺內及肺外致病因素導致氧合指數(PaO2/FiO2)≤300 mm Hg(0.133 kPa=1 mm Hg)的概念,常導致頑固性低氧血癥、呼吸衰竭甚至急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的發生[1-3]。ALI/ARDS屬于臨床常見的危急重癥,發病急、進展迅速、病死率高,病死率可達30%～40%[4-5],但目前臨床上仍缺乏滿意的治療手段。

液體通氣(LV)是治療ARDS方法的研究方向之一,是以全氟化碳(PFC)為液態呼吸介質的機械通氣技術[6],包括完全液體通氣(TLV)和部分液體通氣(PLV)。PFC在常溫下是一種無色無味的透明液體,性質穩定、表面張力低,對氧和二氧化碳有較高的溶解度,攜氧能力是血液的3倍,攜二氧化碳能力大概是攜氧能力的4倍,不經肝腎代謝[7-8],上述特性使PFC作為呼吸介質替代傳統氣體通氣完成肺部與外界氣體交換成為可能。動物實驗表明,LV能顯著改善肺通氣功能,應用前景良好,但缺乏臨床研究。本文系統評價LV對ALI豬的療效,明確LV對ALI的作用。

1 資料與方法

1.1檢索策略 以LV、TLV、PLV、肺損傷、ARDS等為中文檢索詞,檢索中國學術期刊全數據庫(知網)、萬方學術期刊數據庫(萬方)、維普等中文數據庫。以“liquid ventilation”“total liquid ventilation”“partial liquid ventilation”“ALI”“acute lung injury”“acute respiratory distress syndrome”等為英文檢索詞,檢索Web of science、PubMed、Embase等英文數據庫。檢索時間為建庫至2022年2月1日。

1.2文獻納入標準 (1)以對照研究為研究設計類型,不限制是否實施隨機分組。(2)以ALI的模型豬(造模成功的判斷指標為PaO2/FiO2<300、200、150、100 mm Hg)為研究對象。(3)以LV治療為干預措施,觀察組包括TLV組、PLV組等,對照組為傳統機械通氣組。(4)以動脈血氣分析中氧分壓(PO2)、二氧化碳分壓(PCO2)、pH值作為結局指標。(5)原始文獻均為公開發表文獻。

1.3文獻排除標準 (1)只有摘要無全文的文獻。(2)重復發表的文獻。(3)非中英文文獻。(4)未設置對照組或數據不全文獻。(5)會議論文、學位論文、綜述文獻。(6)以其他動物如鼠、兔、狗等為研究對象的實驗動物。

1.4文獻資料提取 2名研究者對搜索到的文章標題進行相關性審查,嚴格按照文獻納入、排除標準評估文章摘要,閱讀全文初篩文章,并進一步審查是否符合納入標準且不符合排除標準。2名研究者獨立提取納入研究數據和評價質量,并交叉核對,如遇到分歧則由第三方裁決。文獻提取內容包括:發表時間、第一作者、動物種屬、研究例數、造模方法、結局指標等。

1.5文獻偏倚風險評估 采用SYRCLE動物實驗偏倚風險評估工具推薦的10個條目對納入研究的偏倚風險進行評價,評估結果以“是”“否”“不確定”分別代表低偏倚風險、偏倚風險和不確定偏倚風險。2名研究者獨立進行偏倚風險評分,并進行交叉驗證,如意見不一致,經討論尋求第三方建議。

1.6統計學處理 采用Cochrane協作網推薦的Review Manager5.3軟件進行meta分析。對連續性資料,PO2、PCO2、pH值采用均數差(MD)及95%可信區間(95%CI)為療效分析統計量,P<0.05為差異有統計學意義。采用I2值衡量各研究間異質性大小,如I2≥50%,則采用隨機效應模型,并分析異質性來源;如I2≤50%,則采用固定效應模型;如結局指標無法進行數據合并,采用描述性方法進行分析。

2 結 果

2.1檢索結果 通過關鍵詞檢索,共檢索到1 137篇與“LV”“肺損傷”“動物”相關文章,其中PubMed 315篇,Embase 60篇,Web of science 367篇,知網320篇,萬方75篇,經過Endnote、Noteexpress軟件查重后,排除重復文獻765篇,閱讀剩余372篇文獻標題和摘要,排除非動物實驗、非病例對照研究、與主題明顯不相符的文獻236篇,剩余136篇文獻進行全文閱讀,排除與主題無關、無數據或數據不相關、無法獲取原文等文獻,最終納入10篇。具體文獻檢索流程,見圖1。

圖1 文獻檢索流程

2.2文獻納入情況 本研究共納入1997-2014年發表的10篇文獻,包括142例研究對象,其中最少5例,最多10例。見表1。

表1 納入文獻的基本情況

2.3偏倚風險評估 納入的10個對照試驗中,有3個研究采用隨機數字表分組,其他研究均未詳細說明。見表2。

表2 偏倚風險評估

2.4meta分析結果

2.4.11 hPO2共8篇文獻研究了1 h PO2的變化。meta分析結果顯示,各研究之間存在較高的異質性(I2=89%,P<0.000 01),采用隨機效應模型進行數據合并分析。結果顯示,ALI 1 h后觀察組PO2較對照組明顯上升,差異有統計學意義(MD=37.77,95%CI8.41～67.12,P=0.01)。見圖2。

圖2 ALI 1 h PO2森林圖

2.4.22 h PO2共9篇文獻研究了2 h PO2的變化。meta分析顯示,各研究之間存在較高的異質性(I2=97%,P<0.000 01),采用隨機效應模型進行數據合并分析。結果顯示ALI 2 h后觀察組PO2較對照組上升,差異有統計學意義(MD=98.74,95%CI48.40～149.08,P=0.000 1)。見圖3。

圖3 ALI 2 h PO2 森林圖

2.4.34 h PO2共8篇文獻研究了4 h PO2的變化。meta分析顯示,各研究之間存在較高的異質性(I2=99%,P<0.000 01),采用隨機效應模型進行數據合并分析。結果顯示,ALI 4 h后觀察組PO2較對照組明顯上升,差異有統計學意義(MD=119.93,95%CI51.42～188.43,P=0.000 6)。見圖4。

圖4 ALI 4 h PO2 森林圖

2.4.46 h PO22篇文獻研究了6 h PO2的變化。meta分析顯示,各研究之間存在較高的異質性(I2=96%,P<0.000 01),采用隨機效應模型進行數據合并分析。結果顯示,2組6 h PO2比較,差異無統計學意義(MD=35.44,95%CI-411.67～482.55,P=0.88)。見圖5。

圖5 ALI 6 h PO2 森林圖

2.4.51 h PCO2共8篇文獻研究了1 h PCO2的變化。meta分析顯示,各研究之間未見明顯的異質性(I2=36%,P=0.14),采用固定效應模型進行數據合并分析。結果顯示,ALI 1 h后觀察組PCO2較對照組下降,差異有統計學意義(MD=-5.98,95%CI-8.84～-3.12,P<0.000 1)。見圖6。

圖6 ALI 1 h PCO2 森林圖

2.4.62 h PCO2共8篇文獻研究了2 h PCO2的變化。meta分析顯示,各研究之間存在較高的異質性(I2=63%,P=0.006),采用隨機效應模型進行數據合并分析。結果顯示,2組2 h PCO2比較,差異無統計學意義(MD=-4.63,95%CI-9.35～0.08,P=0.05)。見圖7。

圖7 ALI 2 h PCO2森林圖

2.4.74 h PCO2共8篇文獻研究了4 h PCO2的變化。meta分析顯示,各研究之間存在較高的異質性(I2=78%,P<0.000 1),采用隨機效應模型進行數據合并分析。結果顯示,2組4 h PCO2比較,差異無統計學意義(MD=-4.94,95%CI-12.11～2.24,P=0.18)。見圖8。

圖8 ALI 4 h PCO2森林圖

2.4.86 h PCO2共2篇文獻研究了6 h PCO2的變化。meta分析顯示,各研究之間存在較高的異質性(I2=58%,P=0.12),采用隨機效應模型進行數據合并分析。結果顯示,2組6 h PCO2比較,差異無統計學意義(MD=-7.78,95%CI-23.34～7.79,P=0.33)。見圖9。

圖9 ALI 6 h PCO2森林圖

2.4.91 h pH值 共7篇文獻研究了1 h pH值的變化。meta分析顯示,各研究之間未見明顯的異質性(I2=22%,P=0.26),采用固定效應模型進行數據合并分析。結果顯示,ALI 1 h后觀察組pH值比對照高,差異有統計學意義(MD=0.05,95%CI0.02～0.07,P<0.000 1)。見圖10。

圖10 ALI 1 h pH值森林圖

2.4.102 h pH值 共7篇文獻研究了2 h pH值的變化。meta分析顯示,各研究之間未見明顯的異質性(I2=22%,P=0.26),采用固定效應模型進行數據合并分析。結果顯示,ALI 2 h后觀察組pH值比對照組高,差異有統計學意義(MD=0.07,95%CI0.05～0.10,P<0.000 01)。見圖11。

圖11 ALI 2 h pH值森林圖

2.4.114 h pH值 共6篇文獻研究了4 h pH值的變化。meta分析顯示,各研究之間存在較高的異質性(I2=71%,P=0.004),故采用隨機效應模型進行數據合并分析。結果顯示,ALI 4 h后觀察組pH值比對照組高,差異有統計學意義(MD=0.07,95%CI0.02～0.12,P=0.005)。見圖12。

圖12 ALI 4 h pH值森林圖

3 討 論

3.1ARDS的治療難點 ALI/ARDS是全身炎癥反應導致的肺損傷,治療困難、治療費用高昂、死亡率高,對社會和個人造成巨大的經濟負擔,但目前尚無特效治療手段[19]。呼吸支持是治療ARDS的核心手段,主要包括呼氣末正壓通氣、肺保護性通氣、肺復張、俯臥位通氣、高頻通氣技術、LV、體外膜氧合器(ECMO)等[20-21]。ECMO對ARDS的益處尚不明確,操作困難,花費高,且可能發生抗凝所致出血、血栓形成等嚴重并發癥[22]。

3.2LV的理論支持 1991年首次報道了LV作為一種新的技術,可改善嚴重呼吸衰竭物種的氣體交換功能[23]。TLV是指肺中充滿了相當于功能殘氣量的PFC(約為30 mL/kg)。PLV在此基礎上加以改進,以持續正壓通氣的方式注入相當于潮氣量的PFC[7]。PFC常溫下無色、無味、透明,有良好的組織兼容性,不被機體吸收和代謝。大量研究表明,LV可改善ALI/ARDS的氧合和通氣功能,降低肺泡表面張力,減輕通氣壓力,恢復肺容量,重新分配肺血流,減輕呼吸機相關肺損傷,清洗氣道和肺泡碎片,減輕炎癥和高氧肺損傷等[24-27]。采用專門設計的液體呼吸機,低體溫TLV可以使處于生理及心搏驟停狀態下的大型動物身體快速冷卻,可減輕氧化應激、全身炎癥反應及血-腦屏障的破壞,從而減少神經損傷,降低死亡率[28-31]。

3.3LV的治療前景 GAUGER等[32]報道了一項納入6例需體外生命支持的嚴重呼吸衰竭的患兒,使用PFC介導的PLV治療96 h后,PO2及肺順應性明顯改善,6例患兒全部存活。HIRSCHL等[33]研究發現,10例嚴重ARDS的成年患者在使用PLV方式治療后,存活率為50%,PLV可減少體內分流、改善肺順應性。

3.4現階段限制因素 TLV必須提供含氧的PFC輸送到肺部,嚴重低氧血癥的ARDS患者,PLV灌注后可能出現潮氣量減少而加重低氧血癥[34]。GALVIN等[35]在2013年發表的一項研究提示,沒有證據表明PLV可以減少人工通氣時間、降低死亡風險,甚至一些證據表明可能增加并發癥的風險,如低心率、低血壓、低血氧水平、氣胸、心搏驟停等,但該研究僅納入2項隨機對照研究(RCT),如納入更多的RCT,可能得出不一樣的結論。目前的研究現狀,雖然大量動物實驗研究表明LV可明顯改善ALI/ARDS的通氣功能,但需要更多的臨床研究來證明。PFC液體價格昂貴,但臨床治療效果缺乏足夠證據,目前大部分僅為科學研究使用,也是其臨床使用的限制因素。

3.5本研究的貢獻 小型豬在解剖結構、生理、營養代謝、藥物代謝及疾病發生、發展上與人類相似,被廣泛應用于人類疾病研究中[36],本研究選取豬為動物實驗模型。整合了現階段LV療法對ALI豬的療效,可以明確LV對ALI豬早期的呼吸生理狀態是有益的,如提高PO2、減輕二氧化碳潴留、減輕酸中毒。說明LV治療ALI/ARDS仍有進一步研究價值,學界仍可繼續增大LV治療ALI豬的樣本數量或進一步研究與人類基因及生理狀態更相似的靈長類動物(猴、猿)對LV療法的反應。也可在風險可控情況下繼續增加臨床實踐例數驗證PLV對臨床ALI/ARDS患者的療效。

3.6本研究的局限性 (1)僅選擇豬為實驗動物模型,且造模標準(納入PaO2/FiO2不一)、方法、干預時長、結局指標測量方法等存在較大差異,導致研究存在較大異質性。納入研究干預時長整體較短,最長時間為6 h,僅KAISERS等[14]研究對平均生存時間進行了描述,觀察組(8.2±4.5)h,對照組(1.8±1.4)h,其余研究在實驗結束后即處死動物,沒有對生存時間加以研究。(2)研究樣本量較小。(3)僅納入中英文研究,存在發表偏倚、語言偏倚的可能性。

綜上所述,當前證據表明,與機械通氣相比,LV可改善ALI/ARDS的通氣功能。受限于納入研究的數量及質量,上述結論尚需更多高質量的研究加以驗證。