新型冠狀病毒疫苗接種對(duì)維持性血液透析合并COVID-19 患者的價(jià)值

朱華夏 郭凱琦 王 顯 吳仲華 劉則文 王 偉 卜 戈 李小偉

新型冠狀病毒感染（corona virus disease 2019，COVID-19）是由冠狀病毒引起的，在過(guò)去幾年出現(xiàn)許多新的變種，包括德?tīng)査W密克戎等［1］。奧密克戎變異株具有強(qiáng)大的免疫逃逸能力，自2022 年12 月起在我國(guó)迅速流行。該毒株主要特點(diǎn)為傳染性強(qiáng)，感染者以無(wú)癥狀或輕癥為主，但有基礎(chǔ)疾病者（如惡性腫瘤、慢性氣道疾病、慢性腎功能不全需長(zhǎng)期透析、肝硬化及血液疾病）及高齡人群，易發(fā)展為重型及危重型新型冠狀病毒肺炎（新冠肺炎）的易感人群［2］。疫苗接種一直是預(yù)防傳染病最有效的方法，對(duì)于可能與人類長(zhǎng)期共存的COVID-19，新冠疫苗的接種尤為重要。本文收集了166 例終末期腎臟病行維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）合并COVID-19 患者的臨床資料，回顧性分析其臨床特征、短期預(yù)后及住院和重癥患者的危險(xiǎn)因素，并探討疫苗對(duì)該類患者的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2022 年12 月至2023 年1 月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬阜陽(yáng)人民醫(yī)院腎內(nèi)科收治的166 例終末期腎臟病行MHD 合并COVID-19 患者的臨床資料。依據(jù)疫苗接種情況，分為未接種組（接種0針）91 例和接種組（接種≥2 針）75 例。所有接種者接種的新冠疫苗均為病毒滅活疫苗，為上臂三角肌區(qū)域肌肉注射。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者診斷符合COVID-19 診療方案（試行第十版）［3］者；②為終末期腎臟病者；③維持性血液透析時(shí)間大于1 月者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①一般資料或?qū)嶒?yàn)室數(shù)據(jù)不全者；②患者感染時(shí)，未能完成規(guī)范的≥2 針疫苗接種者。

1.3 方法 通過(guò)電子病例系統(tǒng)及問(wèn)卷收集患者有關(guān)資料，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、疾病史、新冠疫苗接種史、基礎(chǔ)疾病、癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜堿性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例、淋巴細(xì)胞比例、單核細(xì)胞比例、嗜酸性細(xì)胞比例、嗜堿性細(xì)胞比例、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板，為患者感染新冠后入院第一次血常規(guī)指標(biāo)）、胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computer tomography，CT）、治療措施（抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素、抗病毒藥物、呼吸支持）和臨床結(jié)果（治愈、好轉(zhuǎn)或死亡），并根據(jù)COVID-19 診療方案（試行第十版）［3］分型標(biāo)準(zhǔn)將COVID-19 患者分為輕型、中型、重型、危重型，將重型和危重型患者定義為重癥COVID-19 患者。

1.4 定義 臨床結(jié)果［3］：①治愈，肺部影像學(xué)無(wú)新冠肺炎表現(xiàn)或復(fù)查結(jié)果提示無(wú)明顯異常；②好轉(zhuǎn)：病情明顯好轉(zhuǎn)，生命體征平穩(wěn)，體溫正常超過(guò)24 小時(shí)，肺部影像學(xué)顯示急性滲出性病變明顯改善，但仍可見(jiàn)特征性新冠肺炎表現(xiàn)，可以轉(zhuǎn)為口服藥物治療，沒(méi)有需要進(jìn)一步處理的并發(fā)癥等情況；③死亡：臨床死亡，包括主要死亡原因非COVID-19 所致病例。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 26.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用logistic 回歸分析變量對(duì)MHD 合并COVID-19 患者住院及重癥的影響。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入166 例MHD 合并COVID-19 患者，男性110 例（66.3%），女性56 例（33.7%）；年齡（52.57±13.62）歲，中位透析齡4.00年；患者合并多種慢性基礎(chǔ)疾病的前3 位分別是高血壓140 例（84.3%）、糖尿病52 例（31.3%）、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）27 例（16.3%）。未接種組年齡與吸煙比例高于接種組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 臨床癥狀 本研究中有6 例死亡患者未參與新冠臨床癥狀問(wèn)卷調(diào)查，分析余160 例患者問(wèn)卷資料發(fā)現(xiàn)：排名前3 位的常見(jiàn)癥狀為發(fā)熱117 例（73.1%）、乏力105 例（65.6%）、食欲減退92 例（57.5%）。兩組感染新冠后臨床癥狀比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者感染新冠后臨床癥狀比較[例（%）]

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果 37 例住院患者中，有1 例因數(shù)據(jù)缺失未納入分析，分析余36 例患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)發(fā)現(xiàn)：未接種組血紅蛋白量低于接種組（P＜0.05），兩組余指標(biāo)均未見(jiàn)明顯差異（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸 與未接種組比較，接種組使用激素、中心吸氧、住院、重癥比例顯著減少（P＜0.05）；治愈比例顯著增加（P＜0.05）。共6 例死亡患者，2 例因呼吸循環(huán)衰竭于普通病房死亡，4 例合并多器官功能衰竭于重癥監(jiān)護(hù)室救治效果不佳要求自動(dòng)出院，隨訪確認(rèn)患者家中死亡。見(jiàn)表4。

表4 166例MHD合并COVID-19患者治療及轉(zhuǎn)歸

2.5 住院及重癥的風(fēng)險(xiǎn)因素 以住院（未住院=0，住院=1）或重癥（非重癥=0，重癥=1）為因變量，將單因素logistic 回歸分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量糖尿病（否=0，是=1）、冠心病（否=0，是=1）、疫苗（未接種=0，接種=1）、年齡（0～10 歲=1，10～20 歲=2，…，90～100 歲=10）、肝硬化（否=0，是=1）、腦血管疾病（否=0，是=1）作為自變量進(jìn)行多因素logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，合并糖尿病、冠心病是MHD 合并COVID-19 患者住院及重癥風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡是重癥風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，新冠疫苗接種可減少患者住院及重癥風(fēng)險(xiǎn)（P＜0.05）。見(jiàn)表5、6。

表5 166例MHD合并COVID-19患者住院風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素

表6 166例MHD合并COVID-19患者重癥風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素

3 討論

2022 年12 月以來(lái)，奧密克戎變異株成為國(guó)內(nèi)主要流行株，阜陽(yáng)市疾控中心流調(diào)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，168 例本土病例新冠病毒有效序列全部為奧密克戎，主要流行株為BA. 5.2（108 例64.29%）、BF. 7（59 例 35.12%）和BA. 5.1（1 例0.59%），未發(fā)現(xiàn)其他變異株，表明阜陽(yáng)市與國(guó)內(nèi)主要流行變異株一致。新冠病毒在傳播中不斷發(fā)生進(jìn)化和變異，形成對(duì)中和抗體和疫苗的抵抗力更高、傳染性增強(qiáng)及毒力增加的變異株。與原始毒株相比，變異株S 蛋白的快速進(jìn)化和高頻率突變可能會(huì)改變中和抗體表位的氨基酸序列，繼而降低其對(duì)中和抗體的敏感性，影響中和抗體和疫苗的有效性［4］。變異株產(chǎn)生免疫逃逸、人群血清抗體水平不斷下降、個(gè)體突破性感染的存在，在該種形勢(shì)下，疫苗的有效性有待確認(rèn)，尤其是在終末期腎病行血液透析人群中。

MHD 患者治療方式特殊，很難實(shí)現(xiàn)自我隔離，需要聚集在有限和封閉的空間中相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間，通常每周3 次；其次，大多數(shù)人還要乘坐公共交通工具往返透析中心，其間會(huì)接觸到不同來(lái)源的人群，大大增加受感染的風(fēng)險(xiǎn)［5-6］。既往研究表明，虛弱、心血管疾病、糖尿病、慢性肺病、吸煙、免疫抑制疾病、惡性腫瘤病史患者合并COVID-19 患者的預(yù)后更差［7-12］。MHD 患者通常患有包括糖尿病、心血管疾病在內(nèi)的多種慢性基礎(chǔ)疾病，這使其比一般人群更容易受到疾病的影響同時(shí)產(chǎn)生不良結(jié)局。目前，我國(guó)使用的新冠疫苗主要為滅活病毒疫苗，其主要作用是誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，形成中和抗體，進(jìn)而產(chǎn)生保護(hù)作用，緩解臨床癥狀。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，接種新冠疫苗可以減少新冠癥狀以及縮短病程，可建立人群對(duì)新冠病毒的免疫屏障，預(yù)防重癥感染及死亡，具有明確的保護(hù)力和有效性［13-14］。但遺憾的是，這些研究對(duì)象均為健康人群，并不能說(shuō)明疫苗在慢性腎臟病行血液透析治療的人群中依然有同樣的臨床價(jià)值。

Gaetano 等［15］研究結(jié)果顯示，接種疫苗可減少M(fèi)HD 人群中重癥COVID-19 患者的比例。來(lái)自日本的一項(xiàng)研究表明，疫苗接種狀態(tài)與COVID-19 從非重癥到重癥的進(jìn)展減緩顯著相關(guān)，與患者背景特征（包括入院時(shí)疾病的嚴(yán)重程度）無(wú)關(guān)［16］。本研究結(jié)果表明，接種疫苗可以減少M(fèi)HD 人群住院（OR=0.364，95%CI：0.147～0.901）及重癥（OR=0.182，95%CI：0.037～0.901）風(fēng)險(xiǎn)。與健康受試者相比，MHD 患者在感染新冠后長(zhǎng)期保持著有效的體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答，故他們應(yīng)該對(duì)疫苗接種產(chǎn)生并保持相似的反應(yīng)［17］。這一發(fā)現(xiàn)可能對(duì)MHD 患者的疫苗接種加強(qiáng)策略具有重要意義，在新冠病毒變體快速傳播和不斷演變的當(dāng)下，保護(hù)性抗體滴度和持續(xù)時(shí)間仍有待確定，MHD 人群面臨包括死亡在內(nèi)的不良后果的高風(fēng)險(xiǎn)，加強(qiáng)新冠疫苗接種有重要意義。

既往研究表明，存在糖尿病、高血壓、心血管疾病和COPD 等基礎(chǔ)疾病、高齡是COVID-19 患者病情進(jìn)展甚至預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，且合并糖尿病的COVID-19 患者更易合并心血管疾病和慢性腎臟病［18］。本研究中，輕中型患者占絕大部分，這可能與奧密克戎毒株致病力較弱的特性有關(guān)。重型患者有1 例因肝硬化于本院感染科死亡，危重型患者中有1 例好轉(zhuǎn)出院，另外5例死亡患者中，主要的死亡病因分別為右肺占位合并慢性阻塞性肺病、糖尿病病史長(zhǎng)、肝硬化合并上消化道出血、急性冠脈綜合征合并糖尿病酮癥酸中毒、冠心病導(dǎo)致嚴(yán)重的心功能不全，均為MHD 合并多種慢性嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病。本研究未在這些患者胸部CT 中觀察到病毒性肺炎“大白肺”征象，說(shuō)明感染COVID-19 導(dǎo)致呼吸衰竭并非死亡直接原因。慢性腎病已被證明是導(dǎo)致COVID-19 患者死亡率升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能是由于與尿毒癥相關(guān)的免疫系統(tǒng)過(guò)早老化有關(guān)［19］。本研究結(jié)果表明，MHD 伴有糖尿病、冠心病基礎(chǔ)疾病合并COVID-19 后住院風(fēng)險(xiǎn)增加3.413 和4.093 倍，重癥風(fēng)險(xiǎn)增加4.386 和10.641 倍，與之前薈萃分析［20］結(jié)果一致。遺憾的是，本研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與死亡相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能與終點(diǎn)事件樣本量少有關(guān)。

本研究作為單中心回顧性研究，樣本量偏少，缺乏健康人群及其他腎病人群的對(duì)照、MHD 患者透析充分性、容量負(fù)荷、礦物質(zhì)及骨代謝異常等相關(guān)指標(biāo)，觀察隨訪時(shí)間短，患者M(jìn)HD 合并COVID-19 患者長(zhǎng)期預(yù)后不詳。因?yàn)橐咔橛绊懀颊咦≡簶?biāo)準(zhǔn)并非完全統(tǒng)一，且危重患者及死亡的混雜因素較多，缺少進(jìn)一步分析，需要更多的研究證實(shí)。

綜上所述，MHD 合并COVID-19 患者臨床分型以輕中型為主，大多預(yù)后較好，合并糖尿病、冠心病患者住院及重癥風(fēng)險(xiǎn)均增加，年齡增加患者重癥風(fēng)險(xiǎn)增加，接種新冠疫苗可減少上述風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果提示，接種新冠疫苗將在一定程度上降低MHD 合并COVID-19 患者的住院及重癥發(fā)生率，這充分顯示了接種疫苗的臨床價(jià)值，也為廣大衛(wèi)生工作人員的實(shí)踐提供了臨床證據(jù)，更將助力后疫情時(shí)代慢性腎病患者臨床診療的精細(xì)化管理。