通天口服液治療腦梗死有效性及安全性的meta分析

史 敏 劉珊余 李釗穎

成都中醫藥大學附屬醫院神經內科，四川成都 610075

腦梗死是全球最普遍的腦血管病之一。其主要是由于供應大腦的血管動脈粥樣硬化和血栓形成，引起血管狹窄和阻塞而導致。局部腦組織的血液供應障礙繼發氧化應激和神經炎癥，都會導致神經功能受損和腦組織缺血性壞死[1]。中醫認為腦梗死屬于“中風”范疇。在中風病的證候學研究中，研究者提煉并總結出風、火、痰、虛、瘀五大證候要素，來概括中風病的證候特點[2]。通天口服液以川芎茶調散為主方，共11味藥組成。縱觀全方，分經論治，升中有降，散中寓清，具有疏風止痛、活血化瘀而不溫燥的特點[3]。目前，已有通天口服液治療腦梗死的相關報道，但仍缺乏可靠的循證醫學證據。本研究在循證原理的指導下，對通天口服液治療腦梗死的相關研究進行系統評價和meta分析，以探討通天口服液在腦梗死治療中的潛在效果。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

以“通天口服液”“腦梗死”“缺血性腦卒中”等為中文檢索詞，全面檢索萬方、維普和中國知網等數據庫，檢索時間從建庫至2023年4月。此外，從選定的文章和綜述中手動檢索所有可能相關的文獻。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①腦梗死患者需經過公認的診斷標準、影像學明確診斷。②所有納入研究均是隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），盲法或分配隱藏不是必要的條件。③試驗組予以常規西藥治療聯用通天口服液，對照組予以常規西藥治療。兩組常規治療措施一致。④不限制患者年齡、性別、種族等其他基本情況。⑤以臨床總有效率和/或美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）[4]評分作為結局指標。主要結局指標為通天口服液治療腦梗死的總有效率，參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[5]。痊愈為失語、肢體功能障礙等癥狀消失，NIHSS評分減少≥90%；顯效為臨床癥狀體征基本消失，45%≤NIHSS評分減少＜90%；有效為癥狀體征與治療前比較有明顯改善，18%≤NIHSS評分減少＜45%；無效為癥狀體征與治療前比較改善不明顯，NIHSS評分減少＜18%。次要結局指標為治療后NIHSS總分。排除標準：①文章多次發表，僅納入報告數據最完整、最新公開發表的研究結果；②樣本量＜50例；③無法獲取全文；④數據不完整無法進行匯總分析。

1.3 數據提取及偏倚風險評價

由2名研究者分別提取資料及評估偏倚風險，然后進行交叉核對。有爭議的內容討論解決或交由第3名研究者協助裁定。數據提取的內容包括題目、作者姓名、發表年度、患者基線特征、干預特征、結局指標等。在評估偏倚風險時，使用Cochrane手冊[6]中RCT偏倚風險評估工具。從隨機的方法、分配隱藏、盲法實施、數據完整性、報告偏倚等方面進行評價。

1.4 統計學方法

用RevMan 5.3軟件對數據進行分析。采用Q及I2統計量評估是否存在統計學異質性。P＞ 0.10且I2＜50%視為異質性可接受，采用固定效應模型進行meta分析；否則將視為存在較大異質性，則采用隨機效應模型，并盡可能找出異質性來源，必要時開展亞組分析。分類變量用比值比（odds ratio，OR）和95%可信區間（confidence interval，CI）表示，連續型變量用均方差（mean difference，MD）和95%CI表示。采用漏斗圖用于評估發表偏倚。P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢索相關文獻83篇。通過剔除重復、無關文獻、回顧性研究、綜述等文獻，最終共有9篇RCT[7-15]被納入meta分析，共計1148例患者。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征

6項研究[9-14]報道了臨床療效，6項[7-9，13-15]觀察了治療前后NIHSS評分的變化，4項研究[7，12-14]報道了不良反應的發生情況。見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風險

偏倚風險評估顯示，高質量文獻較少，1項研究[11]為高偏倚風險。5項研究[7-8，10，12，14]未報告隨機化的具體方法，7項研究[7-10，12-14]未提及分配隱藏。見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險總結

2.4 meta分析

2.4.1 臨床有效率 共6項RCT[9-14]評估并報告治療后神經功能改善的總有效率。納入研究之間無顯著異質性（P=0.17，I2=35%），采用固定效應模型進行meta分析。meta分析結果顯示，通天口服液治療腦梗死的總有效率高于對照組，差異有統計學意義（OR=2.18，95%CI：1.53～3.12，P＜ 0.0001）。見圖3。

圖3 通天口服液組治療腦梗死有效率的森林圖

2.4.2 治療后NIHSS評分 共6項RCT[7-9，13-15]評估并報告治療后NIHSS總分。各研究間存在顯著統計學異質性（P＜ 0.000 01，I2=88%）。采用隨機效應模型進行meta分析，并進行亞組分析。meta分析結果顯示，通天口服液治療急性腦梗死NIHSS評分低于對照組，差異有統計學意義（MD=-1.63，95%CI：-2.20～-1.07，P＜ 0.000 01）。僅有1項研究[9]納入腦梗死恢復期患者，因此無法得出通天口服液有效治療腦梗死恢復期的可靠結論。見圖4。

圖4 治療后NIHSS評分的森林圖

2.5 安全性分析

3項研究[7，13-14]報道了不良事件并詳述不良事件的類型。1項研究[12]報道了少數病例出現安全性監測結果異常。在通天口服液治療腦梗死后發生的所有不良事件中，常見惡心（3例）和皮疹（3例）。3項研究[7，13-14]中試驗組不良事件發生率與對照組比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。4項研究[7，12-14]均不能表明不良反應來源于通天口服液，有待于更多的臨床研究進一步探討。

2.6 納入研究的發表偏倚

有效率漏斗圖（圖5）較對稱，納入研究發表偏倚小。NIHSS評分漏斗圖（圖6）不對稱，存在發表偏倚的可能。

圖5 有效率漏斗圖

圖6 NIHSS評分漏斗圖

3 討論

本研究對通天口服液治療腦梗死的有效性與安全性進行meta分析，結果顯示通天口服液治療腦梗死的效果顯著，這與所有原始研究的結果一致[7-15]。然而，納入研究的人群特征并不完全一致，如蘇曉翼等[15]的研究僅納入大動脈粥樣硬化性腦梗死。因此，未來還需在更廣泛的腦梗死人群中進行研究，以提供高級別的循證證據。少數研究[8-9，13]發現通天口服液能夠降低血液流變學各項指標，在動物實驗中也觀察到了類似的結果[16]。以上研究提示通天口服液能夠降低血液黏度，這可能是通天口服液發揮活血化瘀作用的重要靶點。通天口服液治療腦梗死具有良好的安全性。研究報道[7，13-14]的不良反應極少且臨床表現輕微，沒有確切的證據表明惡心、皮疹等不良反應與通天口服液有關。

本研究存在以下局限性：①納入的文獻較少，偏倚風險評估顯示高質量文獻較少。這些因素在一定程度上會影響結果的外推性，僅能得到較低的證據強度推薦通天口服液應用于腦梗死的輔助治療。②在納入的研究中，通天口服液的服用劑量和療程不一，因此本研究未能提供更精準的臨床用藥依據。未來的研究應嚴格規范臨床試驗的設計，盡可能地使用盲法。此外，通天口服液的量效關系研究也是值得關注的。