一文讀懂丙戊酸治療藥物監測

賀靜 果偉 李文標 臧彥楠 許悅 劉辰庚

作者簡介：賀靜，碩士研究生，主管藥師，研究方向：治療藥物監測的方法開發、質量控制，結果解釋。

通信作者：劉辰庚，博士研究生，主任技師，研究方向：臨床檢驗診斷學。E-mail：brown117@163.com

【摘要】丙戊酸是一種臨床常用的廣譜抗癲癇藥物，同時也是治療雙相情感障礙的一線藥物?！渡窠浘袼幚韺W治療藥物監測共識指南》強烈推薦對丙戊酸實施治療藥物監測（therapeutic drug monitoring， TDM）。現就臨床申請丙戊酸TDM需要做哪些準備工作，以及如何解讀丙戊酸血藥濃度檢測結果作出詳細闡述，以期能夠合理使用治療藥物監測工具，更好地發揮丙戊酸的治療效果。

【關鍵詞】丙戊酸；治療藥物監測；血藥濃度

【中圖分類號】R969.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.01.0145.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.01.048

丙戊酸是一種臨床常用的廣譜抗癲癇藥物，用于治療全身性、部分性或其他類型癲癇[1]。同時，作為心境穩定劑，是治療雙相情感障礙的一線藥物[2]。

治療藥物監測（therapeutic drug monitoring， TDM）是精準醫學領域的一種患者管理工具，它通過測定藥物在血清或血漿中的濃度，并結合藥物特征、患者特征，針對不同患者個體進行量體裁衣式的劑量調整，以便獲得最佳的療效、更好的耐受性，同時還可以降低毒性反應和不良反應的發生風險[3]。臨床研究證實，丙戊酸的血藥濃度與治療效應及不良反應具有緊密的相關性[4]。在2017年版的《神經精神藥理學治療藥物監測共識指南》[3]中，丙戊酸的治療藥物監測推薦等級為“強烈推薦級”，這表明對丙戊酸進行治療藥物監測具有重要的臨床意義。

如何進行丙戊酸的TDM，收到丙戊酸血藥濃度測定結果該如何解讀，本文將進行詳細講解。

1 申請進行丙戊酸TDM，需要做什么準備？

1.1 在適宜的時間采血

在開展丙戊酸TDM時，所采用的治療參考濃度范圍為“穩態谷濃度”。因此，采血也需要在“穩態谷濃度”的時間范圍進行。眾所周知，服用藥物后，血藥濃度在人體內是呈動態變化的。圖1為連續多次給藥的血藥濃度-時間曲線?！胺€態谷濃度”這個詞包含兩層意思，一層為“穩態”，即服用固定劑量丙戊酸3～4 d，藥物在體內的吸收與消除達到平衡，此時藥物濃度達到相對穩定的狀態。另一層為“谷濃度”，即在一天中血藥濃度最低的時間點進行采血。如每天晨起服藥1次，或早晚服藥2次，建議達穩后清晨服藥前采血。對于晚間服藥1次的患者，則選取服藥后10～14 h的消除相作為采血時間。在臨床實踐中，為了配合其他檢驗項目（如常規生化、激素等）的采血要求，避免多次穿刺，通常統一在清晨服藥前采血[5]。

1.2 采血注意事項

（1）血液樣本要求：需采集靜脈血，通常使用黃帽或紫帽采血管采集血清或血漿進行分析。但所用采血管及血液采集量最終應以檢測部門要求為準。

（2）是否空腹：血藥濃度檢測對空腹沒有明確的要求。用餐對丙戊酸血藥濃度本身沒有影響，但較大量進食油膩食物可能會對血液樣本質量造成影響（如高脂血），在檢測過程中可能會產生干擾。因此，是否需要空腹還需要以檢測部門的要求為準。

2 收到丙戊酸血藥濃度檢測結果應該怎么解讀？

當收到丙戊酸血藥濃度檢測結果時，需要從以下幾個方面進行分析。

2.1 與治療參考濃度范圍、實驗室警戒濃度比較

治療參考濃度范圍包括血藥濃度范圍的上限和下限。低于下限濃度很可能治療無效；而高于上限濃度則耐受性降低或療效提高不明顯。丙戊酸作為心境穩定劑和作為抗癲癇藥的治療參考濃度范圍相同，均為50～100 μg/mL。因此，當收到血藥濃度檢測結果后，首先要比較檢測結果是否在治療參考濃度范圍內。需要注意的是，治療參考濃度范圍是一個指導性的基于群體的范圍，不一定適用于所有患者?；颊邆€體有可能會在治療參考濃度范圍以外的濃度中，獲得最佳治療效果。所以，當檢測結果低于治療參考濃度范圍下限時，需結合服藥效果進行分析，如藥物起效，臨床癥狀改善程度滿意，則可以維持當前藥物劑量繼續治療。如效果不佳，則可以適當增加服藥劑量。

實驗室警戒濃度是指高于治療參考濃度范圍，需要實驗室立刻反饋給申請醫生的藥物濃度。當患者出現不良反應的征象時，實驗室警戒濃度的報告提示應該降低藥物劑量。當患者可耐受高濃度藥物，而降低劑量又有病情加重的風險，可以維持劑量不變。丙戊酸作為心境穩定劑和作為抗癲癇藥的實驗室警戒濃度相同，均為120 μg/mL。當檢測結果高于治療參考濃度范圍上限甚至達到警戒濃度時，需要由臨床醫生對藥物治療效果及患者耐受性進行綜合評估，來最終決定是否降低服藥劑量。

門診患者如血藥濃度檢測結果超過治療參考濃度范圍上限甚至達到實驗室警戒濃度，并出現不能耐受的頭暈、頭痛、震顫、嗜睡、不自主運動、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、肝功能異常等[7]反應時，需及時到醫院就診，由醫生進行專業處理。

2.2 與劑量相關參考濃度范圍比較

通常，服用藥物后藥物在人體內要經過吸收、分布、代謝、排泄4個過程，即藥物代謝動力學。藥物在體內的藥代動力學過程受年齡、性別、疾病狀態、懷孕、藥代動力學相關基因型、合并藥物、食物、吸煙等因素的影響，這也是導致部分患者服用相同劑量的丙戊酸，但血藥濃度差異大的原因。

劑量相關參考濃度范圍是指藥物在穩態濃度下谷濃度的預期范圍，該范圍包含了服用藥物的“正常”患者群體濃度的68%。所謂“正?！被颊呤侵改挲g在18～65歲，體質量70 kg，沒有藥代動力學相關合并癥、合并用藥或影響藥物代謝的遺傳變異的患者。劑量相關參考濃度范圍可由DRC低因子和DRC高因子乘以日劑量獲得。丙戊酸的DRC因子詳見表1。劑量相關參考濃度范圍是辨別血藥濃度異?；颊叩淖R別性參考范圍，當丙戊酸血藥濃度異常時，結合此范圍進行分析，可以幫助辨別異常原因。

當血藥濃度在上述劑量相關參考濃度范圍內時，表明未存在藥代動力學方面的異常；若超出上述范圍，則提示可能存在藥代動力學異常。

將上述算法逆向運算，即用血藥濃度除以服藥劑量，得到C/D值。在連續多次監測丙戊酸血藥濃度時，當C/D比值發生較大變化時，可能是因為服藥間隔發生改變，也可能是發生了代謝動力學異常或存在服藥依從性不足等問題，逐一對可能的原因進行分析，可幫助找出血藥濃度異常原因，為調整用藥劑量提供依據。但是，影響C/D值的因素多樣，而相關臨床研究有限，有些異常尚不能得到很好的解釋。目前已知的原因主要有以下幾種：

（1）給藥間隔改變

圖2系統說明了不同服藥劑量、不同服藥間隔血藥濃度的變化情況。圖中展示的是使用文獻[6]中模型參數，模擬36歲男性，體質量70 kg，服用丙戊酸鈉普通片，固定劑量連續給藥，初始情況下服藥間隔為12 h，經過5次給藥，血藥濃度達到穩態，谷濃度位于治療參考濃度范圍內。圖2-A展示的是服藥間隔不變，用藥劑量加倍或減半時血藥濃度變化情況。由圖可見，當服藥劑量加倍時，峰、谷濃度都增加，血藥濃度波動也增加。相反，服藥劑量減半時，峰谷濃度都降低，血藥濃度波動也減小。圖2-B展示的是服藥劑量不變，服藥間隔時間由12 h變為24 h的結果?？梢姽葷舛冉档停鍧舛仍黾?，峰谷濃度差異增大。圖2-C展示的是服藥劑量不變，服藥間隔時間由12 h變為8 h的結果?？梢姽葷舛刃》撸鍧舛冉档?，峰谷差異變小。

綜上所述，改變服藥劑量，服藥間隔不變，血藥濃度會隨之改變，但C/D值維持穩定。但服藥劑量不變，改變服藥間隔，C/D值也會改變。因此，當血藥濃度發生變化時，首先應檢查服藥間隔及服藥時間是否發生變化。

（2）合并用藥的影響[8]

合并用藥可能對丙戊酸血藥濃度產生影響。表2展示的是已知的一些藥物對丙戊酸血藥濃度的影響結果。

（3）其他

當肝腎功能異常時，會影響丙戊酸的代謝、排泄，導致丙戊酸血藥濃度升高。當發生懷孕等生理性改變時，也會影響丙戊酸血藥濃度；當改變藥物生產廠家或劑型時，可能因為藥物生物利用度的變化而影響血藥濃度。另外，服藥依從性也是需要考慮的一個問題，如果依從性不佳，血藥濃度可能產生較大變化。

2.3 關注服藥時間與采樣時間

在前文中，多次強調進行TDM時需要在穩態谷濃度采血，也推薦了常規TDM需要在清晨服藥前采血。但此處似乎存在一個矛盾點，即無法在服藥后12 h或24 h采血。這確實是一個現實問題，尤其是對于門診患者。因此，對于門診患者，末次服藥的具體時間是一個非常重要的數據，通過該時間，預期的谷濃度可以通過下述公式（1）推算出來，但因公式較為復雜，針對丙戊酸，表3列出了不同谷濃度時間（tmin）與采血時間（t）的間隔對應的換算因子，用Ct乘以換算因子，即可得到預期谷濃度。表3中第一列正數時間代表采血在谷濃度時間前進行，血藥濃度會高于預期谷濃度。負數時間代表采血在谷濃度時間后進行，血藥濃度會低于預期谷濃度。預期谷濃度在指導藥物劑量調整時更具有現實意義。

（1）

其中，Ct是時間為t時的藥物濃度，tmin是Cmin的時間，ke是消除速率常數（ke=ln2/t1/2）。

3 結語

丙戊酸在癲癇及雙相障礙的治療中發揮著舉足輕重的作用，而足濃度、足療程用藥是丙戊酸發揮治療效果的基礎。丙戊酸治療藥物監測有助于提高藥物治療效果、降低不良反應發生率。希望本文在指導使用治療藥物監測這個工具，更好地發揮丙戊酸的效果上能有所助益。

參考文獻

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丙戊酸鈉緩釋片說明書. 2022版.賽諾菲（杭州制藥有限公司）.