祛風方治療尿毒癥性皮膚瘙癢的效果

劉子洋 段連香 劉文瑞 何立群 胡靜

尿毒癥性皮膚瘙癢是指尿毒癥患者因皮膚干燥、多汗、毛囊皮脂腺病變、鈣磷代謝異常、甲狀旁腺功能亢進、神經病變等因素引起的皮膚瘙癢，在成人尿毒癥患者中發(fā)病率越來越高，約73%以上被皮膚瘙癢所困擾，有42%以上尿毒癥性皮膚瘙癢患者經歷過中度至極度瘙癢[1-3]。中醫(yī)認為其屬于“癢風”范疇，多為久病血虛風燥而至瘙癢，中草藥治療尿毒癥性皮膚瘙癢療效肯定，但口服中草藥對于尿毒癥患者有引起高血鉀風險，或因規(guī)避高鉀中藥而減少草藥用量致口服中草藥療效欠佳，但外用中草藥膏則無高鉀之弊，在藥物安全性上大大提高。本研究篩選了符合尿毒癥性皮膚瘙癢患者100 例，探討祛風方在皮膚瘙癢癥中的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月—2023 年1 月上海中醫(yī)藥大學附屬第七人民醫(yī)院腎病科收治的慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）4～5 期且符合尿毒癥性皮膚瘙癢100 例的患者。參考《22 個專業(yè)95 個病種中醫(yī)診療方案》[4]，中醫(yī)診斷符合《皮膚瘙癢癥中醫(yī)治療專家共識》[5]中的血虛風燥證：皮膚干燥、皸裂、自覺灼熱、瘙癢，可伴有口干不欲飲、納差、腹脹、舌淡、苔白、脈弦細。納入標準：（1）符合尿毒癥性皮膚瘙癢癥診斷標準。（2）瘙癢不適≥3 d/2 周，且頻繁發(fā)生，影響生活。（3）瘙癢持續(xù)≥6 個月。（4）年齡≥18 歲。（5）意識清晰，無明顯障礙者，無血液系統或免疫系統等嚴重疾病。排除標準：（1）合并其他皮膚病者。（2）妊娠、哺乳期婦女。（3）對本研究藥物過敏者。（4）依從性差不能夠按要求用藥者，后續(xù)資料統計不全者。（5）參加未在中國上市的新藥臨床試驗，尚未揭盲的病例。隨機分為對照組和治療組，對照組50 例，男性30 例，女性20 例；年齡30～77 歲，平均（54.24±13.60）歲；透析齡（5.30±2.32）年；治療組50 例，男性32 例，女性18 例；年齡30～78 歲，平均（61.06±10.30）歲；透析齡（5.88±2.64）年。2 組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經上海中醫(yī)藥大學附屬第七人民醫(yī)院倫理委員會審查批準（2023-7th-HIRB-009）。

1.2 方法

2 組患者均接受基本相同的低磷優(yōu)質蛋白飲食。對照組使用醋酸曲安奈德乳膏（上海通用藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H31021912，規(guī)格：4 g：4 mg），每天2 次于固定時間（早9：00，晚9：00）在瘙癢處進行涂抹（避開內瘺處），涂抹劑量以均勻覆蓋瘙癢處即可，使用8 周為1 個療程。治療組使用祛風方，祛風方組成：牡丹皮30 g、白蘞30 g、地膚子30 g、白鮮皮30 g、苦參15 g、薄荷10 g、王不留行15 g ；醫(yī)用白凡士林、醫(yī)用甘油、注射用硫代硫酸鈉（上海新亞藥業(yè)有限公司，國藥準字H31020534，規(guī)格：0.64 g/ 瓶）、曲安奈德注射液（昆明積大制藥股份有限公司，國藥準字H53021604，規(guī)格：1 mL：40 mg/瓶）等制備成軟膏（所有中草藥均由上海中醫(yī)藥大學附屬第七人民醫(yī)院藥劑科提供），使用8 周為1個療程。

1.3 觀察指標

（1）采用特應性皮炎評分表（scoring atopic dermatitis，SCORAD）及評分尺度于治療前、治療8 周后進行評估，最大103 分，觀察用藥前后皮膚情況[6]。

（2）依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]判定治療前、治療8 周后的中醫(yī)證候積分，每項證候按無、輕、中、重分別計1、2、3、4 分，分數越高表示皮膚瘙癢癥狀越嚴重。依據中醫(yī)證候積分評價臨床療效。顯效：臨床癥狀積分減少≥60%；有效：臨床癥狀積分減少≥30%；穩(wěn)定：臨床癥狀有所改善，積分減少＜30%；無效：臨床癥狀無改善或加重。總有效率＝（顯效+有效）例數/總例數×100%[7]。

（3）主要癥狀療效率＝（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。

（4）記錄2 組患者治療前、治療8 周后實驗室指標，包括血白細胞（white blood cells，WBC）、C 反應蛋白（Creactive protein，CRP）、中性粒細胞百分比（percentage of neutrophils，N）、白介素-1β（interleukin 1β，IL-1β）、白介素-6（interleukin 6，IL-6），β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）等。實驗室指標采用邁瑞全自動生化檢測儀（SAL9000）化學法檢測。

1.4 統計學處理

采用SPSS 21.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料以（）表示，組內比較采用配對樣本均數t檢驗，組間比較采用獨立樣本均數t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組治療效果比較

治療組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 治療組與對照組治療效果比較

2.2 2 組治療前后SCORAD 評分與主要癥狀療效率比較

2 組治療前SCORAD 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；2 組治療后SCORAD 評分優(yōu)于治療前（P＜0.05）；且治療組治療后SCORAD 評分低于對照組，主要癥狀療效率高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 治療組與對照組治療前后SCORAD 評分與主要癥狀療效率比較（）

表2 治療組與對照組治療前后SCORAD 評分與主要癥狀療效率比較（）

2.3 2 組治療前后實驗室檢查指標比較

2 組治療前實驗室檢查指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；2 組治療后WBC、CRP、N、IL-1β、IL-6、β2-MG 均優(yōu)于治療前（P＜0.05）；且治療組治療后實驗室檢查指標優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 治療組與對照組治療前后實驗室檢查指標比較（）

表3 治療組與對照組治療前后實驗室檢查指標比較（）

注：t1，P1：組間治療前比較；t2，P2：組間治療后比較。

3 討論

近年研究發(fā)現，尿毒癥性皮膚瘙癢可能由以下幾點引起：皮膚干燥、多汗、鈣磷代謝異常、甲旁亢、毛囊皮脂腺病變、P 物質[8]。目前對尿毒癥性皮膚瘙癢尚無統一標準化治療方案，低磷優(yōu)質低蛋白飲食、注意皮膚清潔、避免刺激性物質接觸、光療、抗組胺藥物、口服活性炭、營養(yǎng)神經藥物、中醫(yī)外治如中藥藥浴、針灸等治療均能明顯改善尿毒癥性皮膚瘙癢癥狀。中醫(yī)認為尿毒癥性皮膚瘙癢屬于“癢風”范疇。研究指出：“癢風，遍身瘙癢，并無瘡疥，搔之不止。”[9]即為血虛生風而至瘙癢。祛風方主要由草藥方、曲安奈德、硫代硫酸鈉、凡士林等構成，方中以牡丹皮、白蘞為君，具有清熱涼血、活血解毒之功，地膚子、白鮮皮、苦參三藥苦寒為臣，共湊清熱利濕、祛風止癢之效；佐以薄荷辛涼透表、疏散風熱，外用于肌膚緩解濕熱毒邪引起皮膚瘙癢之證；佐使為王不留行活血通經、引濕熱邪毒循經而散。諸藥合用，共奏清熱涼血祛風、解毒止癢之功。

祛風方中使用中草藥經過近年來藥理研究證實，牡丹皮其化學成分具有抗炎、調節(jié)免疫等作用[10]；白蘞其有效成分具有抑菌作用、免疫調節(jié)、促進傷口愈合等[11]；地膚子藥理作用有降血糖、抗炎、抗瘙癢以及抗病原微生物等[12]。劉玲宇等[13]基于網絡藥理學方法分析白鮮皮-地膚子治療尿毒癥性瘙癢癥（非透析）的藥理機制，構建“藥物-成分-靶點”網絡圖；利用String 平臺進行蛋白質相互作用分析，揭示了白鮮皮-地膚子治療尿毒癥性瘙癢癥的作用機制，為臨床開發(fā)利用此藥提供基礎。苦參堿是苦參所含的活性成分之一，研究表明氧化苦參堿具有抗腫瘤、抗纖維化、抗病毒、抑制炎癥等多種作用[14]；薄荷具有抗炎、抗菌、抗病毒、鎮(zhèn)痛、抗氧化等作用[15]；王不留行具有抗氧化、抗腫瘤、抗凝等藥理作用[16]；諸藥合用從而改善尿毒癥患者毒素蓄積對皮膚造成的損傷，從而具有止癢效果。中、西藥共同作用，中藥有效成分直接作用于皮膚，其輔料凡士林能夠緩解皮膚干燥，曲安奈德、硫代硫酸鈉能夠改善皮脂腺病變及皮膚角質問題，其中硫代硫酸鈉具有止癢及延緩皮膚及血管鈣化作用，可能與以下幾點有關：（1）鈣螯合學說，有研究提出硫代硫酸鈉是一種鈣螯合劑，可螯合沉淀于軟組織中的鈣，從而預防鈣磷代謝障礙引起的皮膚瘙癢。（2）氧化還原反應，硫代硫酸鈉可以清除內皮功能失調產生的未配對活性氧，抗氧化作用減少超氧化物生成，從而擴張血管、減輕疼痛、保護內皮細胞完整性[17-18]。（3）可以通過激活ATP 敏感性鉀通道（ATP-sensitive potassium channel，KATP）通道抑制白細胞黏附從而達到止癢、抗炎和鎮(zhèn)痛作用[19]。（4）鈣化抑制因子及內皮生長因子學說，硫代硫酸鈉可以直接抑制脂肪細胞鈣化，也可通過抑制脂肪細胞中內皮生長因子A 和修復內皮功能障礙，快速緩解神經炎癥性疼痛。尿毒癥患者為感染高發(fā)人群，存在反復感染，腎上腺皮質功能減退，導致鹽皮質激素分泌絕對不足，可能出現腎上腺皮質功能減退癥，如乏力、納差、低血壓、電解質紊亂、低鈉、低氯及高鉀血癥等。曲安奈德作為一種中強效的糖皮質激素，具有抗炎、免疫抑制、改善血管通透性及止癢等作用，曲安奈德廣泛用于多種原因引起的皮膚瘙癢[20]。

本研究中祛風方在改善尿毒癥性皮膚瘙癢癥狀上較曲安奈德乳膏有明顯優(yōu)勢，治療組總有效率優(yōu)于對照組；治療組治療后SCORAD 評分、主要癥狀療效率、實驗室檢查指標均優(yōu)于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。雖然外用鹽皮質激素藥膏或口服抗組胺類藥物可改善皮膚瘙癢癥狀，但并不能完全改善所有尿毒癥性皮膚瘙癢患者癥狀，而外用藥物作用更為直接有效且安全性更高，效果更好。

綜上所述，祛風方能夠有效緩解尿毒癥性皮膚瘙癢所引起的皮膚瘙癢，治療作用是多方面的；但如何提高膏劑中草藥有效成分仍待解決，外用草藥膏劑吸收程度不及口服中草藥，因此如何中西醫(yī)結合治療疾病，緩解患者疾苦仍任重而道遠。