胸腺肽α1 治療重癥急性胰腺炎的療效及對患者細胞免疫狀態(tài)、炎癥介質的影響

黃鈺萍 丁江濤 范輝 王亞民 王小紅

重癥急性胰腺炎（Severe acute pancreatitis，SAP）是消化系統急危重癥，死亡率和傷殘率較高。SAP進展過程中有二次死亡高峰，第一次在患者急性炎癥反應綜合征期（Systemic inflammatory response syndrome，SIRS）階段，死因主要是多器官功能衰竭（Multiple organ failure，MOF）；第二次為患者繼發(fā)感染。SIRS 階段發(fā)生“二次打擊”是由于胃腸道損傷，腸道黏膜屏障功能損傷引起的腸源性細菌易位、繼發(fā)感染所致，腸黏膜屏障功能損害產生腸道細菌移位是誘發(fā)其他臟器損傷的誘因，胃腸功能受損對SAP 患者病程進展和轉歸具有重要影響。有報道使用中藥在SAP 患者SIRS 階段抗炎癥反應治療取得了較好療效[1，2]，但在SAP 治療過程中使用胸腺肽α1 的治療方式尚不多見，基于比，本研究對42 例SAP 患者使用胸腺肽α1 治療，觀察療效及對患者細胞免疫狀態(tài)、炎癥介質的影響。

1 材料與方法

1.1 病例資料選擇我院收治的84 例SAP 患者為研究對象，入院后經影像學、實驗室檢查診斷符合2019 版中國急性胰腺炎診療指南，采用隨機數字法將患者分為觀察組和對照組，各42 例。兩組基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。患者及家屬簽署知情同意書，本研究經我院倫理委員會批準。

表1 兩組基線資料比較（）

表1 兩組基線資料比較（）

1.2 方法對照組患者入院后給予液體復蘇、抑酸、抑制胰酶分泌、抑制胰酶原激活等基礎治療，并采用改善微循環(huán)、營養(yǎng)支持等治療。觀察組在對照組治療基礎上給予胸腺肽α1 治療：第1 周每日1 次皮下注射1.6mg 胸腺肽α1（國藥準字H20113520，上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司）。第2 周起隔日1 次皮下注射1.6mg 胸腺肽α1。

1.3 觀察指標采用急性生理學與慢性健康狀況Ⅱ評分（Acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）、急性胃腸損傷評分（Acute gastrointestinal injury，AGI）觀察臨床療效。觀察兩組炎癥介質指標，包括血清C 反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、內毒素、D-乳酸濃度。按照歐洲重癥醫(yī)學協會AGI 評分標準（見表2）對SAP 患者的胃腸道癥狀與體征進行評分。比較兩組T 淋巴細胞亞群、感染率及30 天死亡率。

表2 AGI 評分標準

1.4 統計學方法應用SPSS 22.0 統計軟件包進行數據處理，計量資料行表示，行t檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組APACHE Ⅱ、AGI 評分比較入院第1天兩組APACHE Ⅱ、AGI 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；入院第5 天觀察組APACHE Ⅱ評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），觀察組AGI 評分較對照組有所降低，但差異無統計學意義（P＞0.05）；入院第10 天觀察組APACHE Ⅱ、AGI 顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組APACHE Ⅱ與AGI 評分比較（分，）

表3 兩組APACHE Ⅱ與AGI 評分比較（分，）

2.2 炎癥介質和D-乳酸濃度比較入院第1 天兩組血清CRP、PCT、內毒素、D-乳酸濃度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。入院第5 天觀察組血清CRP、PCT、D-乳酸濃度顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），觀察組血清內毒素較對照組有所降低，但差異無統計學意義（P＞0.05）。入院第10天觀察組血清CRP、PCT、內毒素、D-乳酸濃度顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后不同時間點血清CRP、PCT、內毒素、D-乳酸濃度比較（）

表4 兩組治療前后不同時間點血清CRP、PCT、內毒素、D-乳酸濃度比較（）

續(xù)表4

表4 兩組治療前后不同時間點血清CRP、PCT、內毒素、D-乳酸濃度比較（）

2.3 T 淋巴細胞亞群比較兩組入院第1 天CD3+、CD4+計數和CD4+/CD8+比值差異無統計學意義（P＞0.05）；入院第5 天、第10 天觀察組CD3+、CD4+計數和CD4+/CD8+比值顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后不同時間點細胞免疫狀態(tài)比較

2.4 兩組感染率和死亡率比較觀察組新發(fā)感染率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組30天死亡率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組感染率和30 天死亡率比較[n（%）]

3 討論

SAP 患者在SIRS 階段以全身性炎癥反應狀態(tài)為病理生理特征，是一種以局部臟器發(fā)病、全身多臟器功能受損的疾病，胰腺壞死呈進行性、不可逆進展。SAP 患者腸黏膜屏障損傷導致腸道致病菌與內毒素易位，菌血癥和內毒素血癥可加重患者炎癥反應程度、誘發(fā)MODS 與MOF。因此，提高患者免疫功能、維護黏膜屏障的完整性對于降低MODS、MOF 的發(fā)生率具有重要價值[3～5]。

胸腺肽α1 對Th1、Th2 淋巴細胞的發(fā)育、分化和成熟具有重要的刺激作用，對自然殺傷細胞增殖、分化也產生刺激作用，是目前常用的免疫調節(jié)劑，在惡性腫瘤、燒傷和膿毒血癥等免疫力低下患者群體中廣泛使用[6，7]。研究發(fā)現，SAP 患者SIRS破壞免疫應答平衡，影響輔助性T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、NK 細胞等的分化成熟過程，CD8+T 淋巴細胞數量增多[8～11]。本研究結果顯示，兩組患者入院第1 天兩組CD3+、CD4+計數和CD4+/CD8+比值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。入院第5 天，觀察組CD3+、CD4+計數和CD4+/CD8+比值較對照組有所升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。入院第10 天觀察組CD3+、CD4+計數和CD4+/CD8+比值顯著高于對照組（P＜0.05）。本研究結果顯示，在治療SAP 過程中，提高患者機體免疫功能，降低繼發(fā)性感染發(fā)生率是SAP 綜合治療的重要環(huán)節(jié)。

SAP 患者腸黏膜屏障功能受損，受到“二次打擊”后易出現繼發(fā)感染，血清細菌代謝產物內毒素、D-乳酸、炎癥標記物如CRP、PCT 濃度隨之上升。血清內毒素、D-乳酸、CRP、PCT 等炎癥介質濃度反映了SAP 患者全身炎癥反應程度和感染狀態(tài)。本研究中，SAP 患者入院第1 天，CRP、PCT、內毒素及D-乳酸濃度指標顯著高于正常參考值，以上觀察指標組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），表明患者正處于全身炎癥高反應狀態(tài)，腸黏膜屏障功能出現損害。入院第5 天觀察組血清PCT、CRP、D-乳酸濃度顯著低于對照組（P＜0.05），觀察組血清內毒素較對照組有所降低，但差異無統計學意義（P＞0.05），表明增強免疫功能可糾正SAP 患者免疫功能低下狀態(tài)，但短期內對于改善腸道黏膜屏障受損狀態(tài)效果并不顯著，考慮與SAP 患者繼發(fā)腸黏膜屏障功能損傷較重有關，需要延長療程方可加強療效。入院第10 天觀察組血清CRP、PCT、內毒素、D-乳酸濃度持續(xù)降低，且顯著低于對照組（P＜0.05），表明給予皮下注射胸腺肽α1 有助于維護腸黏膜屏障結構和功能完整性，可有效降低SAP患者繼發(fā)感染的發(fā)生率。

APACHE Ⅱ評分體系是目前常用的評估急性胰腺炎患者病情嚴重程度的綜合評價體系，AGI 評分是歐洲危重病學會2012 年提出的胃腸功能損傷評價體系。AGI 分值包括胃腸動力和器質性損傷兩方面，有學者研究認為，AGI 既可有效反映SAP 患者病情的嚴重程度，也是預測死亡率的獨立指標[12，13]。也有研究認為，AGI 評分聯合BISAP 評分可以更有效地預測SAP 病情嚴重程度、胰腺發(fā)生感染性壞死或者死亡率[14，15]。AGI 評分體系在評價顱腦創(chuàng)傷、重度感染等患者胃腸功能方面應用十分廣泛。本研究中，觀察組入院第5、10 天APACHE Ⅱ評分顯著低于對照組，入院第10 天，APACHE Ⅱ、AGI 評分均低于對照組（P＜0.05），說明給予胸腺肽α1 后SAP 患者腹痛和腹脹及出血壞死等癥狀顯著減輕，有利于患者胃腸道功能恢復。

綜上所述，給予SAP 患者胸腺肽α1 可有效降低“二次打擊”對患者造成的繼發(fā)感染發(fā)生率，減輕全身炎癥反應程度，對改善患者預后、降低死亡率有較高的臨床應用價值。