抗癲癇藥物血藥濃度監(jiān)測結果分析

高暢 倪斌 陳芳輝 魏桂林 郭春鈺

癲癇是一種由大腦興奮和抑制失衡引起的大腦功能障礙的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有病因復雜、表現(xiàn)多樣、長期發(fā)作的特點[1]。據(jù)統(tǒng)計全世界約有5 000 萬癲癇患者，兒童、青少年及老年人為好發(fā)人群[2]。目前控制癲癇發(fā)作以藥物為主，盡管有許多可用的抗癲癇藥物，但仍有20%～30%的癲癇患者癲癇發(fā)作無法得到控制[3]。卡馬西平和丙戊酸鈉是目前廣泛應用的一線抗癲癇藥，奧卡西平、左乙拉西坦是新型抗癲癇藥物。上述4 種藥物對控制癲癇發(fā)作發(fā)揮了重要作用，但這些藥物具有服藥周期長、體內藥物動力學個體差異顯著、不良反應多、治療量與中毒量接近等缺點[4]。治療藥物濃度監(jiān)測（Therapeutic drug monitoring，TDM）利用現(xiàn)代化方法定量分析血液中或其他體液中藥物濃度并利用藥物動力學原理和公式使給藥方案個體化，從而提高臨床用藥的有效性與安全性[4]。本研究對2022 年5 月～2023 年5 月我院4 種抗癲癇藥物TDM 結果進行分析，為臨床合理應用抗癲癇藥物提供參考。

1 材料與方法

1.1 病例來源收集2022 年5 月～2023 年5 月接受血藥濃度監(jiān)測的癲癇患者資料，4 種抗癲癇藥物TDM 共計1 623 例次，其中男1 066 例次，女557 例次；患者年齡0～96 歲；丙戊酸鈉共計1 215 例次，卡馬西平共計78 例次，左乙拉西坦共計234 例次，奧卡西平共計96 例次。

1.2 方法

1.2.1 儀器與試劑 西門子Viva-E 血藥濃度分析儀（德國西門子股份公司），低速離心機（上海醫(yī)療器械有限公司手術器械廠），丙戊酸鈉試劑盒（德國西門子股份公司），卡馬西平試劑盒（德國西門子股份公司），左乙拉西坦試劑盒（珠海麗珠試劑股份有限公司），奧卡西平試劑盒（珠海麗珠試劑股份有限公司）。

1.2.2 血樣采集及檢測 一般測定谷濃度：在給藥達到穩(wěn)態(tài)后（5～6 個半衰期），于再次服藥前30min 內采用EDTA 抗凝管采集1～2mL 靜脈血，低速離心分離血清，待檢驗。如果懷疑患者藥物中毒則立即采血。

1.2.3 4 種抗癲癇藥治療范圍 根據(jù)文獻制定我院有效血清藥物濃度參考范圍：丙戊酸鈉50～100μg/mL；卡馬西平4～12μg/mL；左乙拉西坦10～40μg/mL；奧卡西平10～35μg/mL。

2 結果

2.1 一般資料2022 年5 月～2023 年5 月共檢測4種藥物血清藥物濃度樣本1 623 份，其中門診患者樣本868 份，住院患者樣本755 份；男性樣本1 066份，女性樣本557 份；患者年齡15 天～96 歲，3 歲以下患者送檢樣本131 份，4～18 歲送檢樣本543 份，19～59 歲送檢樣本共708 份，60 歲以上老年患者送檢樣本241 份。

2.2 4 種抗癲癇藥物的患者血藥濃度監(jiān)測結果本次監(jiān)測抗癲癇藥物的患者為957 例，送檢樣本最多的是丙戊酸鈉，共1 215 份；其次為左乙拉西坦234份。丙戊酸鈉的患者監(jiān)測頻率最高，其中252 例患者檢測次數(shù)大于2 次，占比37.61%；卡馬西平的患者單次檢測比例最高，占比77.19%，見表2。絕大多數(shù)患者只測定了1 次血藥濃度，占66.67%，而測定2 次、3 次、3 次以上血藥濃度的患者僅占17.97%、7.31%和8.05%，少數(shù)患者監(jiān)測次數(shù)＞10 次，最多者監(jiān)測24 次。見表1。

表1 患者及4 種抗癲癇藥物血藥濃度監(jiān)測情況

表2 4 種抗癲癇藥物TDM 結果

監(jiān)測的1 623 例次抗癲癇藥物血藥濃度在治療窗內的有886 例次，占比54.59%，低于治療窗的571 例次，占比35.18%，高于治療窗的166 例次，占比10.23%。奧卡西平血藥濃度在治療范圍的比例為75.00%，高于其他3 種抗癲癇藥；左乙拉西坦血藥濃度達標率較低，其在治療窗內的比例僅為40.17%，而低于有效濃度的比例卻高達58.55%。見表2。

2.3 4 種抗癲癇藥物患者血藥濃度的年齡與性別分布情況3 歲以下患兒血藥濃度在治療范圍內的占比較低，為45.04%，低于其他年齡段人群，且低于治療范圍的比例最高（49.62%）；4～18 歲人群血藥濃度在治療范圍內比例最高（56.72%）；60 歲以上人群血藥濃度高于治療范圍的比例最高（17.43%），見表3。不同性別患者血藥濃度情況見表4。

表3 4 種抗癲癇藥物在不同年齡段患者中的藥物濃度監(jiān)測結果[例次（%）]

表4 4 種抗癲癇藥物在不同性別患者中的藥物濃度監(jiān)測結果[例次（%）]

2.4 聯(lián)合用藥血藥濃度監(jiān)測結果本次統(tǒng)計的957例癲癇患者中，有171 例采用兩種及兩種以上聯(lián)合用藥，主要有丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦，丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平，丙戊酸鈉聯(lián)合卡馬西平，奧卡西平聯(lián)合左乙拉西坦。聯(lián)合藥物血藥濃度均不在治療范圍內的有29 例，占聯(lián)合用藥總例數(shù)的16.96%；至少有1 種藥物不在治療范圍內的有76 例，占聯(lián)合用藥總例數(shù)的44.44%；有66 例患者（占比38.60%）血藥濃度均在治療范圍內。丙戊酸鈉與左乙拉西坦聯(lián)合應用最多，有88 例（51.46%），但是只有28 例患者2 藥均在治療范圍內，有41 例患者只有1 種藥物在治療范圍內，有19 例患者2 種藥物血藥濃度均不在治療范圍內，統(tǒng)計所有聯(lián)合用藥結果發(fā)現(xiàn)至少1 種藥物不在治療范圍內的比例高達61.40%。聯(lián)合用藥血藥濃度監(jiān)測結果見表5。

表5 4 種抗癲癇藥物聯(lián)合使用時血藥濃度監(jiān)測結果（例）

3 討論

3.1 4 種抗癲癇藥物血藥濃度與年齡的關系丙戊酸鈉與卡馬西平被稱為傳統(tǒng)抗癲癇藥，自上世紀60年代以來，因其療效確切、價格低廉，而成為目前廣泛應用的一線抗癲癇藥。丙戊酸鈉是廣譜抗癲癇藥，基本上對所有的癲癇類型均有治療作用。丙戊酸鈉TDM 例次最高也證明了其臨床應用非常廣泛。20 世紀90 年代以后，新型抗癲癇藥不斷問世，在控制癲癇發(fā)作的同時具有耐受性好、與其他藥物相互作用少、不良反應小的優(yōu)點，市場占有率逐年上升[5，6]。本研究4 種抗癲癇藥物血藥濃度在有效范圍內的比例為54.59%，說明有45.41%的患者癲癇控制效果不佳或有可能出現(xiàn)中毒。僅進行1次監(jiān)測的患者占比高達66.67%，多數(shù)患者不能堅持定期監(jiān)測，分析可能有如下原因：非本地居住患者、監(jiān)測費用較高、依從性差、對TDM 認知不足。

3 歲以下患者血藥濃度在治療范圍內的比例較低，且低于治療范圍的比例最高。在世界范圍內，估計有1 050 萬15 歲以下兒童患有活動性癲癇，約占全球癲癇患者的25%[7]。低齡兒童各器官發(fā)育尚不完全，功能不完善，對藥物耐受程度更低，更易發(fā)生不良反應，因此在選用抗癲癇藥物時情況更為復雜。較高的劑量可能會增加用藥風險，因此在確定初始給藥劑量時，醫(yī)生往往更慎重，從而導致低于治療范圍的比例更高。60 歲以上人群血藥濃度高于治療范圍的比例最高，分析原因可能與合并用藥及肝腎功能情況有關。老年階段是癲癇發(fā)作的高峰時期，老年人又大多合并有高血壓、糖尿病等多種慢性疾病，同時服用多種藥物可能與抗癲癇藥物有相互作用，從而使抗癲癇藥物血藥濃度升高。老年人的腎功能及腎臟清除率會隨著年齡增長逐漸下降，從而導致藥物清除率降低；老年人的肝臟代謝功能較青年人降低約40%，因此肝腎功能的降低會導致抗癲癇藥物濃度升高[8]。

3.2 聯(lián)合用藥對4 種抗癲癇藥物血藥濃度的影響癲癇通常持續(xù)數(shù)年或一生，多數(shù)患者需要長期治療。其首選單藥治療，三分之二的患者使用單藥即可控制癲癇發(fā)作。若單藥治療失敗，再考慮選取作用機制不同、不良反應不相互疊加且療效協(xié)同增強的藥物聯(lián)用[9]。臨床一般建議采用兩種抗癲癇藥物合用，最多不超過3 種。由于傳統(tǒng)抗癲癇藥物是肝藥酶的抑制劑或者誘導劑，不宜聯(lián)合用藥。新型抗癲癇藥物相互作用少，因此臨床上多采取傳統(tǒng)抗癲癇藥物與新型抗癲癇藥物聯(lián)合[10]。不同患者之間存在巨大差異，每個患者抗癲癇藥物的合適劑量不同，因此，對于需要聯(lián)合治療的癲癇患者，TDM 是優(yōu)化和個性化抗癲癇藥物治療的重要工具，特別是在突然性癲癇發(fā)作，臨床懷疑藥物中毒，懷疑藥物相互作用時效果顯著。

本研究中應用丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦治療癲癇例數(shù)最多，其次是丙戊酸鈉聯(lián)用奧卡西平。左乙拉西坦是新型抗癲癇藥物，具有生物利用度高、體內呈線性藥代動學、起效迅速的優(yōu)點。同時，左乙拉西坦幾乎不經(jīng)肝臟代謝，因此與其他藥物相互作用少[10]。丙戊酸鈉治療癲癇機制是通過增加腦內抑制性神經(jīng)遞質γ-氨基丁酸（GABA）的濃度，阻止癲癇病灶異常放電的擴散[11]。左乙拉西坦與傳統(tǒng)抗癲癇藥物作用機制均不同，其通過與中樞神經(jīng)突觸囊泡蛋白SV2A 結合來發(fā)揮抗癲癇作用[12]。因此，丙戊酸鈉聯(lián)用左乙拉西坦抗癲癇具有堅實的理論基礎，符合癲癇聯(lián)合用藥的原則。文獻報道丙戊酸鈉聯(lián)用左乙拉西坦相比單藥治療有效率更高，同時在降低不良反應發(fā)生率方面具有一定優(yōu)勢[13]。

癲癇是常見內科疾病，盡管治療藥物不斷增加，但我國癲癇患者無癲癇發(fā)作率依然很低。抗癲癇藥物具有治療范圍窄、不良反應多、個體差異大的特點，老年人、兒童、妊娠期婦女等特殊人群生理狀態(tài)也會影響抗癲癇藥物的濃度。TDM 為優(yōu)化給藥方案、降低不良反應發(fā)生率提供了參考。隨著現(xiàn)代精準醫(yī)療的發(fā)展，TDM 技術將更加快速、精確、靈敏，為臨床合理用藥提供技術保障。