頸總動(dòng)脈交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫術(shù)對(duì)混合型腦性癱瘓臨床療效及血清IL-6、IL-10、TNF-α水平的影響

付亞威 張春雨 邵 將 吳俊杰 管 琪 欒新平

腦性癱瘓(cerebral palsy,CP)簡(jiǎn)稱腦癱,是一種持續(xù)存在中樞性姿勢(shì)發(fā)育和運(yùn)動(dòng)障礙以及活動(dòng)受限的綜合征,是由于胎兒或嬰幼兒時(shí)期腦部的非進(jìn)行性損傷所致,合并智力低下、流涎、肌張力增高及軀體功能障礙等一系列臨床表現(xiàn)[1]。該病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,其中免疫炎性細(xì)胞因子在其發(fā)病機(jī)制中的作用已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。結(jié)果表明,腦性癱瘓兒童血清炎性細(xì)胞因子較正常兒童升高,且貫穿腦性癱瘓兒童的始終,并不會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而有所改善,且在給予腦性癱瘓患兒干預(yù)治療后,炎性細(xì)胞因子能夠相對(duì)改善[2]。目前手術(shù)治療在腦性癱瘓治療中應(yīng)用廣泛,尤以頸總動(dòng)脈交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫術(shù)治療混合型腦性癱瘓,其手術(shù)主要機(jī)制可能為改善顱內(nèi)血供、降低交感神經(jīng)興奮性及減少“興奮毒性”的影響[3]。本研究以50例行頸總動(dòng)脈交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫術(shù)治療的混合型腦性癱瘓兒童為研究對(duì)象,旨在探討手術(shù)前后腦性癱瘓兒童白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白細(xì)胞介素-10(interleukin-10,IL-10)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平變化及臨床癥狀改善情況,從而達(dá)到完善補(bǔ)充頸總動(dòng)脈交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫術(shù)治療混合型腦性癱瘓的機(jī)制。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:選取2021年1～12月新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的50例混合型腦性癱瘓兒童作為研究對(duì)象,均行頸總動(dòng)脈交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫術(shù)治療。50例混合型腦性癱瘓患兒中,男性31例,女性19例;年齡3～15歲,平均年齡為7.6歲。本研究通過(guò)新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理學(xué)審批號(hào):20160302-14),所有研究對(duì)象均由其家屬簽署知情同意書(shū)。

2.納入與排除標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn):①根據(jù)2017年JAMA Pediatrics《腦性癱瘓?jiān)缙诰珳?zhǔn)診斷與早期干預(yù)治療進(jìn)展》中國(guó)專家解讀,符合混合型腦性癱瘓的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];②年齡3～15歲;③生命體征正常,經(jīng)臨床評(píng)估符合手術(shù)適應(yīng)證,可耐受全身麻醉手術(shù)并且可以配合臨床查體;④家屬同意手術(shù)治療,知曉研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書(shū),依從性良好;⑤術(shù)后恢復(fù)良好,無(wú)發(fā)熱、感染等相關(guān)并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn):①非腦性癱瘓疾病引起的神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩,如脊髓型肌萎縮、營(yíng)養(yǎng)不良、重癥肌無(wú)力、進(jìn)行性肌萎縮癥等;②患可能影響炎性細(xì)胞因子變化的疾病,如感染、血液病等;③家屬或患兒不配合,臨床資料不全。

3.手術(shù)操作步驟:全身麻醉生效后,墊高肩部,頭后仰偏向?qū)?cè),切口位于術(shù)側(cè)胸鎖乳突肌內(nèi)緣中下1/3處,沿頸橫紋長(zhǎng)度約3.0cm橫行切口,常規(guī)消毒鋪巾后,逐層切開(kāi)皮膚、皮下組織,切開(kāi)頸闊肌,順胸鎖乳突肌內(nèi)側(cè),依次順胸骨甲狀肌及肩胛舌骨肌間隙鈍性分離,打開(kāi)頸動(dòng)脈鞘后,暴露頸動(dòng)脈,游離出頸動(dòng)脈分叉部以下約4cm頸總動(dòng)脈,充分暴露手術(shù)視野,于顯微鏡下環(huán)形剝脫頸總動(dòng)脈外膜1周,長(zhǎng)約4cm,其次分離迷走神經(jīng)與周圍組織,孤立迷走神經(jīng),保護(hù)頸靜脈及其他神經(jīng)血管,徹底止血,確認(rèn)無(wú)活動(dòng)性出血后,逐層關(guān)閉切口。

4.手術(shù)前后臨床癥狀觀察指標(biāo):(1)改良Ashworth痙攣評(píng)分[5]:0級(jí):無(wú)肌張力增高;Ⅰ級(jí):肌張力輕度增高,表現(xiàn)為檢測(cè)部位被動(dòng)屈曲或伸展時(shí)出現(xiàn)卡住感和釋放感,或在關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍的最后部分出現(xiàn)輕微阻力;Ⅰ+級(jí):肌張力輕度增高,表現(xiàn)為出現(xiàn)卡住感,并在其后的關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍全程內(nèi)(小于總范圍的1/2)有輕微阻力;Ⅱ級(jí):關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍的大部分出現(xiàn)更為顯著的肌張力升高,但尚能夠輕松地進(jìn)行受累部分的被動(dòng)活動(dòng);Ⅲ級(jí):肌張力顯著升高,被動(dòng)運(yùn)動(dòng)困難;Ⅳ級(jí):屈曲或伸展受累部位時(shí)僵硬。(2)教師流涎(teacher drooling scale,TDS)分級(jí):飯后1h在患兒靜息狀態(tài)下對(duì)其進(jìn)行評(píng)定:①級(jí):不流涎;②級(jí):少量或偶爾流涎;③級(jí):不時(shí)地流涎,整天斷斷續(xù)續(xù)地流;④級(jí):經(jīng)常流涎,但不成線;⑤級(jí):口水流成線,常弄濕胸前衣物。(3)粗大運(yùn)動(dòng)功能分類系統(tǒng)(gross motor function classification system,GMFCS):第一程度:不受限制的步行;第二程度:受限制的步行;第三程度:使用手持的移動(dòng)器材來(lái)步行;第四程度:受限制的自我移動(dòng)能力,可采用電動(dòng)式的移動(dòng)方式;第五程度:用徒手推動(dòng)的輪椅被載送。

5.材料與試劑:采集患兒術(shù)前及術(shù)后1周外周靜脈血各5ml,3000×g,離心10min。離心后取上層血清,并于-80℃冰箱保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清IL-6、IL-10、TNF-α水平,所有試劑盒均購(gòu)自上海江萊生物公司。每個(gè)標(biāo)本檢測(cè)3次,取平均值為最終結(jié)果,檢測(cè)方案依據(jù)試劑盒說(shuō)明操作。

結(jié) 果

1.手術(shù)前后血清TNF-α、IL-6、IL-10水平:與術(shù)前比較,術(shù)后患兒TNF-α、IL-6水平均降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);IL-10水平手術(shù)前后比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見(jiàn)表1。

表1 患者手術(shù)前后IL-6、IL-10及TNF-α比較

2.手術(shù)前后改良Ashworth痙攣評(píng)分、TDS分級(jí)、GMFCS程度:與術(shù)前比較,術(shù)后改良Ashworth痙攣評(píng)分、TDS分級(jí)均改善,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);GMFCS程度手術(shù)前后比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見(jiàn)表2。

表2 患者手術(shù)前后改良Ashworth痙攣評(píng)分、GMFCS程度、TOS分級(jí)比較[n(%)]

3.血清TNF-α、IL-6、IL-10與改良Ashworth痙攣評(píng)分、TDS分級(jí)、GMFCS程度相關(guān)性分析:TNF-α術(shù)前及術(shù)后水平與改良Ashworth痙攣評(píng)分、TDS分級(jí)呈正相關(guān),與GMFCS程度無(wú)相關(guān)性(P<0.05);IL-6、IL-10術(shù)前及術(shù)后水平與改良Ashworth痙攣評(píng)分、TDS分級(jí)、GMFCS程度無(wú)相關(guān)性(P>0.05),詳見(jiàn)表3。

表3 TNF-α、IL-6、IL-10術(shù)前與術(shù)后水平與改良Ashworth痙攣評(píng)分、TDS分級(jí)、GMFCS程度相關(guān)性分析

討 論

腦性癱瘓作為一種全球性疾病,其發(fā)生率和致殘率均較高,給家庭及社會(huì)帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān),對(duì)其發(fā)病機(jī)制及治療方法的研究,能夠較大改善患者的日常生活質(zhì)量。目前在腦性癱瘓的多種發(fā)病機(jī)制中,當(dāng)遭受感染及缺血、缺氧時(shí),機(jī)體發(fā)生一系列免疫應(yīng)答反應(yīng),升高興奮性神經(jīng)遞質(zhì)水平,進(jìn)一步增強(qiáng)神經(jīng)毒性從而出現(xiàn)及加重腦損傷,異常變化的細(xì)胞因子可對(duì)大腦發(fā)育產(chǎn)生損害從而可能導(dǎo)致腦性癱瘓[6]。目前認(rèn)為,炎性細(xì)胞因子濃度異常升高可能是腦性癱瘓神經(jīng)組織損傷的中間介質(zhì)。研究表明,腦性癱瘓高危因素新生兒的血清炎性細(xì)胞因子水平異常升高,腦性癱瘓兒童血清中炎性細(xì)胞因子水平也高于健康同齡人[7]。因此,炎性細(xì)胞因子的高水平表達(dá)在腦性癱瘓?jiān)缙谶^(guò)程就會(huì)出現(xiàn),并且會(huì)持續(xù)存在。

在腦缺血缺氧或感染等導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后,刺激中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞導(dǎo)致TNF-α釋放增加,使中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附因子表達(dá)增加,提高血管內(nèi)皮細(xì)胞活性,改變血-腦脊液屏障通透性,從而炎性細(xì)胞因子更易到達(dá)神經(jīng)組織內(nèi),引起小膠質(zhì)細(xì)胞溶解及髓鞘損傷;同時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞活化后,腦組織內(nèi)NO、前列腺素等分子釋放,促使活化的淋巴細(xì)胞穿過(guò)血-腦脊液屏障,在腦內(nèi)引起少突膠質(zhì)細(xì)胞破壞繼而導(dǎo)致腦白質(zhì)損傷[8, 9]。

本研究結(jié)果顯示,手術(shù)前后TNF-α水平均與改良Ashworth痙攣評(píng)分及TDS分級(jí)呈正相關(guān),說(shuō)明TNF-α水平越高,臨床癥狀越嚴(yán)重,這在一定程度上可反映TNF-α水平越高臨床癥狀越嚴(yán)重,并且動(dòng)態(tài)觀察TNF-α水平也能為改進(jìn)治療方式提供依據(jù)。IL-6作為體內(nèi)最常見(jiàn)的炎性細(xì)胞因子之一,其作用機(jī)制廣泛。在腦性癱瘓中發(fā)揮的機(jī)制在于腦損傷后局部腦血流方式改變,加重缺血、缺氧,少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞經(jīng)IL-6誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化為星形膠質(zhì)細(xì)胞,引起白質(zhì)髓鞘化[6]。炎性細(xì)胞因子異常釋放增多會(huì)促進(jìn)興奮性氨基酸、一氧化氮合酶和自由基的釋放,對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用;炎性細(xì)胞因子水平升高會(huì)引起體內(nèi)凝血系統(tǒng)改變,導(dǎo)致血小板活化聚集及內(nèi)皮細(xì)胞損傷,導(dǎo)致血栓形成,引起局部或大面積缺血缺氧后損傷腦白質(zhì)神經(jīng)元[10, 11]。

當(dāng)機(jī)體缺血缺氧及其他導(dǎo)致神經(jīng)損傷性疾病時(shí)IL-6、TNF-α等促炎性細(xì)胞因子升高,機(jī)體啟動(dòng)免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)以應(yīng)對(duì)損傷,抗炎性細(xì)胞因子則被釋放來(lái)限制持續(xù)或過(guò)度的炎性反應(yīng),從而發(fā)揮內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用[6]。IL-10作為體內(nèi)重要的抗炎性細(xì)胞因子,表達(dá)水平上調(diào),抑制巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞分泌IL-6和TNF-α,從而減輕組織損傷;也可以通過(guò)促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的增殖和活性,以及促進(jìn)B細(xì)胞的生存、增殖、分化和抗體產(chǎn)生來(lái)刺激免疫反應(yīng),在促炎攻擊后的小膠質(zhì)細(xì)胞中起到保護(hù)作用[12～14]。

目前腦性癱瘓治療方法尚無(wú)確切規(guī)范,主要以藥物、康復(fù)、手術(shù)為主。混合型腦性癱瘓是兩種及以上類型腦性癱瘓同時(shí)存在,其臨床癥狀嚴(yán)重,治療方法復(fù)雜,預(yù)后差。頸總動(dòng)脈交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫術(shù)最開(kāi)始用于缺血性疾病,現(xiàn)已熟練運(yùn)用到腦性癱瘓的外科治療中,起效快且效果穩(wěn)定[15]。1986年陳軒等采用頸總動(dòng)脈外膜周圍交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫切除術(shù)治療110例腦性癱瘓[16]。近年來(lái),手術(shù)治療對(duì)混合型腦性癱瘓癥狀改善效果明顯,且對(duì)于混合型腦性癱瘓目前手術(shù)方式只有頸總動(dòng)脈交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫術(shù)[3]。新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院作為國(guó)家明天計(jì)劃腦性癱瘓治療中心,開(kāi)展此術(shù)式已逐漸成熟,并取得了一定療效。

流涎和肢體痙攣是混合型腦性癱瘓兒童最常見(jiàn)的臨床癥狀,對(duì)患兒吞咽功能、言語(yǔ)功能及肢體活動(dòng)均有一定影響[17,18]。GMFCS程度是腦性癱瘓功能分類中最成熟的評(píng)估方法,能快速簡(jiǎn)單反映腦性癱瘓兒童日常活動(dòng)能力的綜合功能評(píng)定[19,20]。本研究結(jié)果顯示,頸總動(dòng)脈交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫術(shù)后改良Ashworth痙攣評(píng)分、TDS分級(jí)均較術(shù)前改善,血清IL-6及TNF-α水平均較術(shù)前降低。提示頸總動(dòng)脈交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫術(shù)治療腦性癱瘓效果確切,可明顯改善流涎及痙攣程度,降低IL-6及TNF-α,抑制炎性反應(yīng)。可能機(jī)制為通過(guò)切除頸總動(dòng)脈外膜及周圍交感神經(jīng)網(wǎng),減弱交感神經(jīng)興奮性,同時(shí)間接提高迷走神經(jīng)興奮性,可使腦血管相應(yīng)擴(kuò)張,增加大腦血供來(lái)改善腦缺血、缺氧狀態(tài),使處于一些臨近狀態(tài)或受損神經(jīng)元恢復(fù)相應(yīng)功能,引起局部腦分泌及代謝發(fā)生改變,由缺血、缺氧引起的炎性細(xì)胞因子釋放減少,加速炎性細(xì)胞因子代謝,減弱前列腺素、NO等對(duì)神經(jīng)元毒性,凝血系統(tǒng)改善,進(jìn)一步改善大腦功能。

有研究顯示,通過(guò)對(duì)比手術(shù)治療前后經(jīng)顱彩色多普勒超聲發(fā)現(xiàn),大腦中動(dòng)脈血液流速及血流量較前均有不同程度增加,并且隨著時(shí)間延長(zhǎng),臨床療效仍有不斷提高趨勢(shì)[3,21]。同時(shí)交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫并行迷走神經(jīng)孤立后,可進(jìn)一步提高迷走神經(jīng)興奮性,改善由交感神經(jīng)過(guò)度興奮導(dǎo)致的肌肉興奮性增加,從而改善肢體痙攣及流涎癥狀。但手術(shù)后抗炎性細(xì)胞因子IL-10變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,考慮時(shí)間較短,機(jī)體免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)進(jìn)一步反饋性改善作用發(fā)揮較晚,應(yīng)進(jìn)一步延長(zhǎng)觀察時(shí)間。GMFCS是作為評(píng)估腦性癱瘓患兒嚴(yán)重程度分級(jí)的重要方法,通過(guò)肌力、肌張力及髖膝踝關(guān)節(jié)活動(dòng)度等綜合評(píng)估而成。腦性癱瘓患兒手術(shù)前后GMFCS程度比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,考慮可能原因?yàn)楸狙芯績(jī)H收集術(shù)后1周的血清樣本及術(shù)后1周GMFCS程度數(shù)據(jù),行頸總動(dòng)脈交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫術(shù)后1周可改善大腦血供、交感神經(jīng)效應(yīng)及影響體內(nèi)細(xì)胞因子變化,尚不能夠?qū)×瓣P(guān)節(jié)活動(dòng)度等產(chǎn)生影響,但頸總動(dòng)脈交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫術(shù)對(duì)患兒GMFCS程度的遠(yuǎn)期作用尚有待于研究考證,應(yīng)術(shù)后進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

綜上所述,頸總動(dòng)脈交感神經(jīng)網(wǎng)剝脫術(shù)治療混合型腦性癱瘓療效確切,可有效降低體內(nèi)炎性細(xì)胞因子水平,進(jìn)而改善臨床癥狀,尤其在改善肢體痙攣及流涎方面效果顯著,值得在臨床中進(jìn)一步推廣。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。