高劑量二聯(lián)療法首次根除幽門螺桿菌療效和安全性Meta分析

霍魯月 吳勝男 莊帥帥 孫為豪

幽門螺桿菌(helicobacter pylori,Hp)是引起慢性活動性胃炎、消化性潰瘍、Hp相關(guān)性消化不良的主要原因[1～3]。Hp感染與胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、胃增生性息肉以及某些胃外疾病如原發(fā)免疫性血小板減少癥、不明原因的缺鐵性貧血等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[4,5]。研究表明,根除Hp后可延緩、阻止甚至逆轉(zhuǎn)胃黏膜的萎縮腸化,治愈絕大多數(shù)消化性潰瘍,緩解70%～80%的胃MALT淋巴瘤,降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6～11]。

在最新的Maastricht-6共識中,推薦鉍劑四聯(lián)療法(bismuth- containing quadruple therapy,BQT)及非鉍四聯(lián)療法作為Hp感染的一線治療方案[12]。但隨著抗生素耐藥率的逐年上升,Hp對克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星等抗生素產(chǎn)生雙重甚至多重耐藥,上述方案根除率已難以達(dá)到理想的療效[13]。因此近年來,國內(nèi)外眾多研究者嘗試采用不易產(chǎn)生耐藥的阿莫西林聯(lián)合一種質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)組成高劑量二聯(lián)療法(high-dose dual therapy,HDDT)以期提高根除率。雖然在Maastricht-6共識中,HDDT已被推薦作為Hp感染的二線或三線治療方案,但其作為一線治療的實(shí)際療效仍存在爭議和不確定性[12]。因此,筆者團(tuán)隊(duì)開展此項(xiàng)研究,旨在比較HDDT與QT治療首次Hp感染的有效性和安全性。

資料與方法

1.文獻(xiàn)檢索:計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普網(wǎng)(VIP)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(Wanfang)、CBM、PubMed、Embase、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫,收集自建庫至2022年7月3日關(guān)于二聯(lián)療法治療Hp的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)。中文檢索詞包括幽門螺桿菌、幽門螺旋桿菌、幽門螺旋菌、二聯(lián)、雙聯(lián),英文檢索詞包括Helicobacter pylori、Helicobacter nemestrinae、campylobacter pylori、campylobacter pylori subsp. pylori、campylobacter pyloridis、dual therapy。同時(shí)對納入文獻(xiàn)及相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)進(jìn)行追查以補(bǔ)充可能遺漏的研究。

2.納入與排除標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類型:已發(fā)表的RCT研究。(2)研究對象:經(jīng)13C或14C尿素呼氣試驗(yàn)(urea breath test,UBT)、快速尿素酶試驗(yàn)(rapid urease test,RUT)、細(xì)菌培養(yǎng)及組織學(xué)病理學(xué)檢查明確Hp感染且首次治療的患者。(3)干預(yù)措施:HDDT(PPI+阿莫西林,阿莫西林每日劑量≥2g且PPI和阿莫西林每日用藥頻次≥3次)與QT比較。(4)主要結(jié)局指標(biāo):Hp根除率。(5)次要結(jié)局指標(biāo):不良反應(yīng)發(fā)生率、依從性。排除標(biāo)準(zhǔn):①非RCT研究;②原始數(shù)據(jù)缺失或數(shù)據(jù)資料不完整,不能納入Meta分析;③重復(fù)發(fā)表;④研究對象為兒童;⑤非首次根除或既往治療史不詳;⑥無法獲取全文或會議摘要;⑦研究期間內(nèi)服用中藥、益生菌、H2受體抑制劑等可能促進(jìn)療效的藥物。

3.文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取:由兩名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn),發(fā)生爭議時(shí)雙方共同討論或咨詢第3位研究者,文獻(xiàn)提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、試驗(yàn)方法、單/多中心、研究地區(qū)、根除史、樣本量、性別、年齡、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等。

4.質(zhì)量評價(jià):根據(jù)Cochrane handbook 5.1.0,對納入文獻(xiàn)使用偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具,從隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、研究者及受試者盲法、評估者盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚等7個(gè)方面進(jìn)行評價(jià)。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用RevMan 5.4及Stata 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行Meta分析,采用Q檢驗(yàn)與I2值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),若P>0.10且I2≤50%,提示研究間異質(zhì)性低,采用固定效應(yīng)模型分析;若P≤0.10或I2>50%,則提示異質(zhì)性高,排除明顯臨床異質(zhì)性且找不到確定的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性來源時(shí)則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。研究中計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度(relative risk,RR)及95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量,分析二分類變量,包括根除率、不良事件和依從性,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果:按檢索策略從數(shù)據(jù)庫共檢索到1233篇文獻(xiàn),補(bǔ)充獲得1篇,共1234篇。剔除445篇重復(fù)文獻(xiàn),閱讀標(biāo)題和摘要篩除750篇,閱讀全文排除28篇,最終納入11篇[14～24]文獻(xiàn),共4015例患者。文獻(xiàn)篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.納入研究基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià):納入的11篇[14～24]文獻(xiàn)中,9篇[14,16～20,22～24]給出了具體隨機(jī)分配方式,1篇[17]描述了分配隱藏方法,2篇未有失訪或撤回同意的病例,9篇采用了意向性治療(intention-to-treat,ITT)分析以減少數(shù)據(jù)不完整對結(jié)果產(chǎn)生的影響,所有研究均未實(shí)施盲法、均未發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)告或其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)。所有納入文獻(xiàn)至少有4項(xiàng)屬于低風(fēng)險(xiǎn),其中1篇[17]達(dá)到5項(xiàng)均屬于低風(fēng)險(xiǎn)的高質(zhì)量文獻(xiàn)。具體偏倚風(fēng)險(xiǎn)詳見圖2,納入文獻(xiàn)基本特征詳見表1。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

3.Meta分析結(jié)果

(1)Hp根除率:11篇[14～24]文獻(xiàn)均報(bào)道了Hp根除率。根據(jù)ITT分析,HDDT組的總根除率(1770/2014,87.88%),QT組的總根除率(1697/2001,84.81%),各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.65,I2=0),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,HDDT組Hp根除率高于QT,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.04,95% CI:1.01～1.06,P<0.01),詳見圖3。根據(jù)符合方案(per-protocol,PP)分析,HDDT組的總根除率(1763/1935,91.11%),QT組的總根除率(1688/1888,89.41%),各研究間無異質(zhì)性(P=0.65,I2=0),亦采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.02,95% CI:1.00～1.04,P=0.08),詳見圖4。

圖3 高劑量二聯(lián)療法與四聯(lián)療法Hp根除率比較森林圖(基于ITT分析)

圖4 高劑量二聯(lián)療法與四聯(lián)療法Hp根除率比較森林圖(基于PP分析)

(2)不良反應(yīng)發(fā)生率:11篇文獻(xiàn)[14～24]均報(bào)道了不良反應(yīng),但Shen等[16]研究僅提供了不良反應(yīng)種類及數(shù)量,未提供患者例數(shù),故納入分析的研究10項(xiàng)。HDDT組總的不良反應(yīng)率(202/1487,13.58%),QT組總的不良反應(yīng)率(401/1490,26.91%)。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、腹痛、腹瀉、消化不良等。兩組比較,HDDT組發(fā)生皮疹相對較多,而QT組常有的口干、口苦及黑便等情況則在HDDT組相對罕見,這些不良反應(yīng)多為輕中度,且停藥后逐漸消失。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示,各研究間存在異質(zhì)性(P=0.02,I2=54.61%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,HDDT組Hp不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于QT,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.47,95% CI:0.36～0.61,P<0.01),詳見圖5。

圖5 高劑量二聯(lián)療法與四聯(lián)療法的不良反應(yīng)發(fā)生率比較森林圖

E.埃索美拉唑/艾司奧美拉唑;R.雷貝拉唑;A.阿莫西林;C.克拉霉素;M.甲硝唑;B.鉍劑,F.呋喃唑酮;HDDT.高劑量二聯(lián)療法;QT.四聯(lián)療法;BQT.鉍劑四聯(lián)療法;-. 無此項(xiàng)數(shù)據(jù)

(3)依從性:11篇[14～24]文獻(xiàn)中有7篇[14～17,19～21]報(bào)道了依從性,其中6篇[14～16,19～21]以大于或不小于80%服藥率為依從性高,Song等[17]研究未提及判定標(biāo)準(zhǔn)。HDDT組(1625/1658,98.00%)和QT組(1585/1635,96.94%)均具有較高的依從性。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示,各研究間異質(zhì)性較小(P=0.14,I2=38.25%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,兩組依從性相當(dāng),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.01,95% CI:1.00～1.02,P=0.06),詳見圖6。

圖6 高劑量二聯(lián)療法與四聯(lián)療法的依從性比較森林圖

4．敏感度分析:基于ITT分析,采用逐一剔除法進(jìn)行敏感度分析(圖7),結(jié)果顯示,大部分單個(gè)研究被剔除后,剩余研究的合并結(jié)果沒有改變。僅在剔除Song等[17]研究后,兩組根除率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.03,95% CI:1.00～1.05,P=0.06),提示本研究結(jié)果穩(wěn)定性稍差。

圖7 高劑量二聯(lián)療法與四聯(lián)療法的Hp根除率比較的敏感度分析(基于ITT分析)

5．發(fā)表偏倚:以ITT分析的HDDT與QT的Hp根除率為指標(biāo),通過Begg檢驗(yàn)考察本研究是否存在發(fā)表偏倚,結(jié)果顯示,本研究存在一定的發(fā)表偏倚(z=2.02,P=0.043),剪補(bǔ)后的漏斗圖詳見圖8,提示尚需要開展更多大樣本量、高質(zhì)量的RCT來證實(shí)這一結(jié)論。

圖8 高劑量二聯(lián)療法與四聯(lián)療法Hp根除率比較減補(bǔ)后漏斗圖(基于ITT分析)

討 論

Hp是一種常見的可傳染的感染性疾病,與慢性胃炎、消化不良、胃潰瘍、胃癌及胃外疾病密切相關(guān),已在2022年被美國衛(wèi)生和公共服務(wù)部列為明確致癌物,并且被我國認(rèn)為胃癌發(fā)病最重要的可控危險(xiǎn)因素[25]。因此,國內(nèi)外共識指出只要證實(shí)Hp感染,除外抗衡因素均需根除治療[12,25]。目前BQT是國內(nèi)外主流的經(jīng)驗(yàn)性一線治療方案,然而隨著全世界抗生素耐藥性的增加,尤其在克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥甚至多重耐藥區(qū)域,BQT的治療效果已不盡如人意[12, 26]。一旦治療失敗既增加了抗生素對Hp耐藥,又致使二線藥物的選擇減少。郜恒駿等[27]研究指出,治療Hp感染應(yīng)遵循“首戰(zhàn)即決戰(zhàn)”的觀點(diǎn),更是得到多數(shù)專家學(xué)者的呼應(yīng)。并且BQT不良反應(yīng)發(fā)生率高,對合并慢性疾病、腎損傷的患者,尤其是老年人群有明顯的局限性[28]。

阿莫西林對治療Hp感染的耐藥性至今罕見,并有pH依賴性、時(shí)間依賴性、最低抑菌濃度高等特點(diǎn)[29～31]。因此,阿莫西林聯(lián)合1種PPI的HDDT走向臺前,近年來多項(xiàng)研究表明,其有高根除率的同時(shí)減少了不良反應(yīng),被越來越多的專家學(xué)者認(rèn)可推崇。Gao等[32]發(fā)表的Meta分析中將HDDT定義為阿莫西林≥2.0g且阿莫西林和PPI每天用藥頻次為3或4次,并證實(shí)作為Hp感染的補(bǔ)救治療具有良好的療效及安全性。目前而言,尚沒有定義HDDT的標(biāo)準(zhǔn),不同的學(xué)者使用的方案不盡相同,本研究亦根據(jù)Gao等[32]研究中HDDT的標(biāo)準(zhǔn),納入HDDT作為Hp感染一線治療的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。

本研究結(jié)果表明,根據(jù)ITT分析,HDDT的Hp根除率高于BQT(除1項(xiàng)研究外均為BQT),尤其是在大樣本量、多中心的研究中,減少了不良反應(yīng)[14,16,17]。在PP分析中,兩組根除率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從依從性上看,兩種方案均具有良好的依從性,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究敏感度分析結(jié)果顯示,剔除Song等[17]研究后,兩種方案療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示該研究對結(jié)果的影響較大,而此項(xiàng)RCT樣本量大且質(zhì)量較高,提示此結(jié)論尚需開展大樣本量、高質(zhì)量的RCT研究予以驗(yàn)證。

本研究結(jié)果表明,HDDT作為Hp感染的一線治療方案,與指南推薦的QT比較,具有更高的根除率及安全性。這與既往Xu等[26]的研究結(jié)果基本一致。Xu等[26]的研究雖顯示HDDT的高根除率,但與BQT比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與上述研究比較,本研究納入了更多HDDT與QT的直接對比研究,結(jié)果更為可靠,且在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上表明HDDT優(yōu)于QT。

本研究存在一定的局限性:①納入的文獻(xiàn)在盲法、分配隱藏上存在選擇風(fēng)險(xiǎn),可能會對研究結(jié)果造成影響;②納入研究在藥物種類、劑量、用藥頻次、地區(qū)等方面不完全同質(zhì),可能會導(dǎo)致結(jié)果偏倚;③本研究最終納入的文獻(xiàn)研究地點(diǎn)均在國內(nèi),可能對我國更為適用。

綜上所述,HDDT首次根除Hp感染的療效優(yōu)于QT,且安全性更好。此外,由于可能存在發(fā)表偏倚,今后尚要開展更多高質(zhì)量的研究予以進(jìn)一步驗(yàn)證此結(jié)論。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。