胰島素樣生長因子-1在腦垂體腺瘤中的表達及臨床意義

張玥熠 張玉塏 楊 青 袁昌麗

垂體腺瘤是顱內最常見的良性腫瘤之一,按照生長狀態可分為侵襲性和非侵襲性,侵襲性垂體腺瘤常表現出惡性腫瘤的特性,會對周圍的諸多組織、結構造成侵犯和破壞,且術后易復發。根據是否分泌激素,垂體腺瘤可分為功能性垂體腺瘤和無功能性垂體腺瘤,功能性垂體腺瘤會使患者出現相應內分泌異常的癥狀[1,2]。胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)是一種具有廣泛生理作用的調控因子,可促進細胞的增殖、分化、遷移、抗凋亡等。已有多項研究證實,IGF-1在顱內腫瘤中呈高表達,且表達水平與腫瘤惡性程度呈明顯正相關[3～5]。本研究在前人研究的基礎上,聚焦于垂體腺瘤,旨在探討不同功能類型、不同最大徑、不同生長狀態垂體腺瘤患者血清IGF-1水平的差異。

基于目前單純利用影像學表現在術前評估垂體腺瘤侵襲性的方式存在一定誤判及漏診的情況,本研究也對包含血清IGF-1水平在內的相關因素進行了與垂體腺瘤侵襲性的Logistic回歸分析比較,進一步證實當影像學表現不典型時,IGF-1作為術前評估垂體腺瘤侵襲性的新型指標的可行性。既往研究證實,膠質瘤患者術后7～10天采血測得的IGF-1水平對比術前有顯著的降低[4]。因此,本研究對垂體腺瘤患者手術前后的血清IGF-1水平進行比較,探討IGF-1是否能作為除影像學表現外監測腫瘤復發的補充指標,旨在為今后垂體腺瘤的臨床診療工作提供參考依據。

資料與方法

1.臨床資料:選取2019年1月～2021年6月昆明醫科大學第二附屬醫院收治的垂體腺瘤患者156例納入試驗組,其中男性71例,女性85例;患者年齡20～65歲,平均年齡為45.50±18.00歲。納入標準:①術后病理證實為垂體腺瘤;②患者隨訪資料完整;③術后復查IGF-1者均在術后1個月內進行檢測。排除標準:①妊娠期或哺乳期女性;②既往有肝臟、腎臟、甲狀腺等影響內分泌激素水平疾病或其他重大疾病史;③接受過放療、伽馬刀治療或藥物治療者;④接受過可能導致垂體激素分泌異常的刺激。選取同期來院進行健康體檢者22例作為對照組,其中,男性9例,女性13例;年齡26～64歲,平均年齡為45.95±11.13歲,對照組均已排除相關疾病。試驗組和對照組的年齡、性別比較,差異均無統計學意義(年齡:z=0.725,P=0.468;性別:χ2=0.165,P=0.684),具有可比性。

2.研究方法:使用低速冷凍離心機(KDC-2046,安徽中科中佳科學儀器有限公司)、全自動化學發光測定儀(Autolumo A2000plus,鄭州安圖生物工程股份有限公司)及IGF-1檢測試劑盒(批準文號:豫械注準20152400476),通過磁微粒化學發光免疫法原理對血清IGF-1進行檢測。試驗組和對照組均在清晨空腹、安靜狀態下采集外周靜脈血,樣本3500r/min離心(離心半徑:8cm)后抽取上清液,將待測樣本正確放置后,啟動儀器進行檢測。使用Philip 3.0T磁共振掃描儀對患者進行掃描,取仰臥位,采用頭頸線圈,進行常規自旋回波序列矢狀位T1WI、T2WI和冠狀位T2WI以及T1WI增強掃描。在不同方位上對腫瘤的大小進行測量,取最大值作為腫瘤最大徑(圖1)。

圖1 磁共振增強掃描

3.分組依據:根據垂體腺瘤細胞分泌的激素類型進行分組:生長激素細胞腺瘤、泌乳素細胞腺瘤、促甲狀腺激素細胞腺瘤、促腎上腺皮質激素細胞腺瘤、促性腺激素細胞腺瘤、零細胞腺瘤、雙激素細胞腺瘤和多激素細胞腺瘤[2]。根據垂體腺瘤的生長狀態可分為侵襲性垂體腺瘤、非侵襲性垂體腺瘤。符合下列條件之一為侵襲性垂體腺瘤:①符合Knosp分級系統的3～4級[6];②術中探查發現腫瘤已侵犯鄰近硬腦膜,或突破鞍底進入蝶竇,或累及兩側海綿竇[7];③鞍底或鄰近硬腦膜的術后組織學檢查證實有腫瘤細胞浸潤[8]。以上3個條件均不符合者歸為非侵襲性垂體腺瘤。結合磁共振成像測量所得最大徑及術后腫瘤病理標本所得最大徑進行分組:最大徑≤10mm者為垂體微腺瘤,最大徑為>10mm且<40mm者為垂體大腺瘤,最大徑≥40mm者為垂體巨腺瘤[9]。

結 果

1.不同功能類型的垂體腺瘤患者IGF-1水平比較:結果顯示,差異均有統計學意義(P<0.01)。兩兩比較,結果顯示,生長激素細胞腺瘤組、雙激素和多激素細胞腺瘤組IGF-1水平明顯高于其余各組,且差異均有統計學意義(P<0.05);其余各組間兩兩比較,差異無統計學意義(P>0.05),詳見表1。

表1 不同功能類型分組與對照組的IGF-1水平比較

2.不同生長狀態的垂體腺瘤患者IGF-1水平比較:結果顯示,差異均有統計學意義(P<0.01)。侵襲性垂體腺瘤組IGF-1水平高于對照組及非侵襲性組,且差異均有統計學意義(P<0.05);非侵襲性組和對照組IGF-1水平比較,差異無統計學意義(P>0.05),詳見表2。

表2 不同生長狀態分組與對照組的IGF-1水平比較

3.不同腫瘤最大徑的垂體腺瘤患者IGF-1水平比較:結果顯示,差異均有統計學意義(P<0.01)。兩兩比較結果顯示,微腺瘤組、大腺瘤組、巨腺瘤組IGF-1水平均高于對照組,且差異均有統計學意義(P<0.05);巨腺瘤組IGF-1水平高于微腺瘤組、大腺瘤組,且差異均有統計學意義(P<0.05);微腺瘤組與大腺瘤組IGF-1水平比較,差異無統計學意義(P>0.05),詳見表3。

表3 不同腫瘤最大徑分組與對照組的IGF-1水平比較

4.Logistic回歸分析評估垂體腺瘤侵襲性的影響因素:腫瘤最大徑、血清IGF-1水平是垂體腺瘤有侵襲性的影響因素(P<0.05),且腫瘤最大徑越大,IGF-1水平越高,提示垂體腺瘤有侵襲性的風險越高(OR>1),詳見表4。同時將該Logistic回歸分析構建為一個臨床預測模型,即列線圖(圖2),可利用該模型對不同垂體腺瘤患者的侵襲性發生概率進行大致預測。

表4 影響垂體腺瘤侵襲性的相關因素分析

圖2 預測垂體腺瘤是否有侵襲性的列線圖

5.手術前后IGF-1水平比較:共有52例患者術前及術后1個月內均檢測了IGF-1水平,將手術前后均進行IGF-1檢測的患者進行自身前后配對比較,結果顯示,患者術前IGF-1水平高于術后,且差異有統計學意義(P<0.05),詳見表5。

表5 手術前后自身配對的IGF-1水平比較

討 論

IGF-1廣泛分布于人體各處,與人體的正常生長代謝密切相關,可發揮與胰島素類似的促進合成代謝的作用,同時也參與了多種疾病的發生、發展過程[10,11]。當IGF-1與其受體結合后,胰島素系統被激活,隨之調控下游信號通路發揮其促進細胞分裂增殖、誘導與維持細胞表型的轉化和調控腫瘤侵襲及抗細胞凋亡的作用[12]。IGF-1除了促進正常組織器官的生長,還可促進腫瘤細胞增殖、分化及抗凋亡[13]。并且IGF-1能明顯提高腫瘤中血管內皮生長因子、尿激酶型纖溶酶原活化因子及各類黏附分子的表達,進而促進腫瘤的血管生成、遠處轉移、侵襲等過程[14]。

盡管大多數垂體腺瘤都表現出良性腫瘤的特征,但仍有35%的垂體腺瘤會表現出侵襲性的生物學行為,多種治療方案聯合應用也難以控制其生長趨勢和復發風險,因此這類腫瘤在新版垂體腺瘤分類中被歸類為難治性垂體腺瘤[15]。鑒于目前垂體腺瘤逐年升高的發生率以及難治性垂體腺瘤在臨床工作中面臨的難題和挑戰,IGF-1指標的意義越來越受到關注[16]。

由于IGF-1較強的穿透性,可以順利通過血腦屏障進入循環中,因此檢測血清中的IGF-1水平可反映出垂體腺瘤中IGF-1的表達情況。近年來,大量有關IGF-1與垂體腺瘤的研究發現,IGF-1在垂體腺瘤患者中有明顯高表達,且其水平與腫瘤侵襲性有顯著相關性[17, 18]。IGF-1水平監測已運用在生長激素細胞腺瘤引起的肢端肥大癥的診斷及治療評估中。但垂體腺瘤的功能分型眾多,IGF-1在其他分型垂體腺瘤的診療過程中的應用價值尚缺乏充足的研究來證實。多數情況下垂體腺瘤的影像學征象典型而清晰,結合血清激素水平診斷不難,但當腫瘤尚處于早期或影像學表現并不典型時,對其侵襲性的評估往往容易出現疏漏,并且由于侵襲性垂體腺瘤術后易復發的特性,早發現、早治療、及時隨訪以及對預后的準確評估顯得尤為重要。

本研究結果顯示,生長激素細胞腺瘤組、雙激素和多激素細胞腺瘤組IGF-1水平明顯高于對照組及其余功能類型組,這一結果與以往的研究結論相符,可為臨床工作中對垂體腺瘤各個分型的鑒別診斷提供有價值的參考指標。結果表明,最大徑>40mm的巨腺瘤,其IGF-1水平顯著高于微腺瘤和大腺瘤,因此,IGF-1水平對于間接評估腫瘤直徑有一定的價值。侵襲性垂體腺瘤患者的血清IGF-1水平顯著高于對照組及非侵襲性垂體腺瘤組,這與以往的研究結論相一致[19]。在血清IGF-1水平與垂體腺瘤侵襲性的回歸分析中也顯示,IGF-1水平是垂體腺瘤有侵襲性的影響因素,且IGF-1水平越高,侵襲性的風險就越大,提示早期IGF-1顯著升高時,應警惕其侵襲性可能,這一結果可在一定程度上作為早期影像學表現尚不明顯時評估侵襲性的指標。

本回歸分析所構建的列線圖清晰直觀地反映了回歸模型的結果,可根據列線圖中對應的評分情況對垂體腺瘤有侵襲性的風險概率做出大致的預測,可在一定程度上輔助臨床醫生對患者的預后情況及治療方案做出大致判斷和決策。

既往研究發現,垂體腺瘤患者手術前后IGF-1水平比較,差異無統計學意義,考慮可能因術后采血時間與手術時間間隔太短導致[20]。因此本研究在設計時,將術后檢測IGF-1的時間延長至1個月內,獲得了手術前后的IGF-1水平有差異的結果。IGF-1作為一項血清學指標,在術前預測、術中監測、術后隨訪中相較于影像學檢查更易獲得,因此,IGF-1水平有作為監測隨訪腫瘤侵襲性及復發指標的巨大潛力,IGF-1在術后恢復正常水平后如果突然升高,則應警惕腫瘤復發的可能。

本研究由于實驗設計的不足,實驗組中入組的均為進行了垂體腺瘤手術的患者,其中腫瘤直徑偏大的病例占多數,對后續統計學分析結果的客觀性產生了一定影響;同時本研究并沒有細化術后抽血檢測IGF-1的時間,希望今后能進行更詳細、更嚴謹的分組,探討出術后IGF-1水平變化的具體時間節點。

IGF-1作為近年來的研究熱點,其價值不僅在于作為一項隨訪監測的指標,還有望成為一些中樞系統疾病的防治突破口和新的治療靶點[21, 22]。而IGF-1的作用還不僅限于中樞神經系統,越來越多的關于不同系統、器官、組織的研究均證實了IGF-1有作為可靠生物學標志物在臨床診治和預后評價中發揮作用的巨大潛力,針對IGF-1/IGF-R信號通路中不同靶點的干預措施的探索還在不斷摸索中,相信今后IGF-1將具備更重要的臨床意義。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。